李蘭娟 劉克洲

●指南解讀

《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第2版）》解讀

李蘭娟 劉克洲

2013年2 月以來在我國上海、安徽、江蘇、浙江、北京和河南省市相繼發(fā)生H7N9禽流感，截至2013年4月21日16時(shí)，全國H7N9禽流感確診患者102例，其中20例死亡，病死率為19.6%。黨中央、國務(wù)院和地方政府各級領(lǐng)導(dǎo)高度重視，全國省、市黨政領(lǐng)導(dǎo)密切關(guān)注疫情進(jìn)展，迅速啟動應(yīng)急響應(yīng)，切實(shí)做好防控工作。國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會（以下簡稱衛(wèi)計(jì)委）疫情防控領(lǐng)導(dǎo)小組強(qiáng)調(diào)必須遵循“依法、科學(xué)、規(guī)范、統(tǒng)一”的原則，按照“有力、有序、有效、有度”和“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早診斷、早治療”的防控方針，扎實(shí)做好全國疫情防控工作[1]，并發(fā)布關(guān)于印發(fā)《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第2版）》（以下簡稱診療方案）[2]?，F(xiàn)對《診療方案》的病原學(xué)、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷以及防治等問題作一解讀。

病原學(xué)：《診療方案》指出，人感染H7N9禽流感是由H7N9亞型禽流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染性疾病。禽流感病毒屬屬于甲型流感病毒，具有甲型流感病毒的共同點(diǎn)。依據(jù)血凝素（haemagglutinin，H）和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，N）的不同，目前可分為16個H亞型（H1～H16）和9個N亞型（N1～N9）。一般情況下禽流感病毒只感染禽類，不直接感染人類，但是如果禽流感病毒發(fā)生變異，并在某些宿主體內(nèi)發(fā)生不同毒株混合感染，病毒的基因節(jié)段在易感細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因重配，產(chǎn)生新的重配病毒。一旦該重配病毒存在能在人體細(xì)胞中復(fù)制的人類病毒基因節(jié)段，就可出現(xiàn)能感染人類的流感病毒新亞型。此次報(bào)道的H7N9禽流感病毒是全球首次發(fā)現(xiàn)的人感染的新亞型流感病毒，其內(nèi)部基因來自于H9N2禽流感病毒[2]。浙江大學(xué)傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室已從患者樣本中分離出H7N9病毒，正在對該病毒的基因序列、生物學(xué)特性，致病性等進(jìn)行研究。

流行病學(xué)：根據(jù)本次病例流行病學(xué)調(diào)查，迄今所報(bào)告的確診病例間尚未發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)聯(lián)系[3]?！对\療方案》指出，H7N9禽流感傳染源可能為攜帶禽流感病毒的禽類。農(nóng)業(yè)部從上海送檢的738份樣品中檢測到19份H7N9禽流感病毒陽性，浙江省首例感染H7N9禽流感病毒患者分離出的毒株中發(fā)現(xiàn)H7N9禽流感病毒未發(fā)生變異。對H7N9禽流感病毒進(jìn)行基因溯源研究發(fā)現(xiàn)，H7N9禽流感病毒基因來自于東亞地區(qū)野鳥和中國上海、浙江、江蘇雞群的基因重配。H7N9禽流感病毒暫未發(fā)現(xiàn)在豬群中的進(jìn)化痕跡，暗示豬在這次病毒基因重配中未發(fā)揮中間宿主的作用。H7N9禽流感經(jīng)呼吸道傳播，也可通過密切接觸感染的禽類分泌物或排泄物等，或直接接觸病毒感染。香港大學(xué)袁國勇院士對新發(fā)的H7N9病毒和香港曾發(fā)生過的H5Nl高致病性禽流感病毒作了對比，發(fā)現(xiàn)H7N9病毒并沒有出現(xiàn)家禽死亡情況，病毒不帶有豬和人的基因，認(rèn)為人傳人的可能性非常低。衛(wèi)計(jì)委人感染H7N9禽流感疫情防控工作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室主任梁萬年表示，從現(xiàn)有資料看600多位密切接觸者迄今未發(fā)現(xiàn)異常情況，患者間未發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，H7N9基因片段中沒有人類流感基因片段，專家稱目前尚未發(fā)現(xiàn)H7N9有明顯的人傳人證據(jù)，但是如果病毒繼續(xù)發(fā)生變異，疫情也可能發(fā)生變化。國際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》12日在線發(fā)表了我國醫(yī)學(xué)專家的最新研究成果《人感染新型H7N9禽流感病毒》，文中專家表示，作為一種新型重配的H7N9禽流感病毒，此次病毒的流行潛力不能低估。

關(guān)于易感人群目前還存在不同的看法，一般來說密切接觸禽類、尤其老年人群易感。國家CDC首席流行病學(xué)專家曾光教授認(rèn)為：對于H7N9禽流感病毒，不同人群的易感性不同，有些沒有禽類接觸史的人也被感染，到底哪些人群屬于易感人群，需要進(jìn)一步研究。

臨床表現(xiàn)及診治：從各地報(bào)道的臨床資料顯示，本次H7N9禽流感病例有些癥狀輕，有此病情發(fā)展迅猛。輕癥患者容易治愈，重癥H7N9禽流感，病情進(jìn)展迅速，多在5～7d出現(xiàn)重癥肺炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，出現(xiàn)呼吸困難，可伴有咯血痰，可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、感染性休克、甚至多器官功能障障。近日報(bào)道上海1例4歲男患兒，3月31日突然高燒，4月2日確認(rèn)為H7N9禽流感，經(jīng)過積極治療，4月3日體溫恢復(fù)正常，4月7日基本康復(fù)。浙江患者張某，3月29日發(fā)熱，31日診斷為肺炎，當(dāng)日發(fā)展為重癥肺炎，胸片顯示一側(cè)肺部明顯炎癥，抗生素治療無效。4月2日胸片顯示為“白肺”。4月3日患者H7N9禽流感病毒核酸檢測為陽性。患者肺功能明顯衰竭，靠呼吸機(jī)維持，血壓不穩(wěn)。最終呼吸、循環(huán)衰竭搶救無效死亡，死亡時(shí)距張某確診還不到24h。近日，李蘭娟院士接受記者采訪時(shí)表示：相比以前幾次禽流感，這次H7N9禽流感患者的病情特別重，幾乎所有的患者一旦發(fā)病，過一兩天肺部炎癥就迅速擴(kuò)散，給救治帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)是：治療原則做到位，即采用"四抗兩平衡"治療方法，可提高搶救成功率，這一療法有望成為國家標(biāo)準(zhǔn)?！对\療方案》指出，人禽流感與其他疾病的診斷與鑒剮診斷主要依靠病原學(xué)檢禽。在流行病學(xué)史不詳情況下，若患者具有以下特征應(yīng)作為疑似病例：發(fā)熱（腋下體溫≥38℃）；具有肺炎的影像學(xué)特征；發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)降低或正常，或淋巴細(xì)胞分類計(jì)數(shù)減少；不能從臨床或?qū)嶒?yàn)室角度診斷為常見病原所致肺炎。從患者呼吸道分泌物中分離出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒+酸檢測陽性，或動態(tài)檢測雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高，則可確診。由于早期癥狀類似感冒癥狀，因此患病早期要注意與流行性感冒和普通感冒相鑒別，重癥禽流感要注意與重型SARS相鑒別，此外，還要與新型冠狀病毒肺炎、腺病肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎等疾病進(jìn)行鑒別。

對臨床診斷和確診患者應(yīng)進(jìn)行隔離治療，并及時(shí)上報(bào)疫情。目前人禽流感尚無特異的治療方法，臨床上主要采取對癥治療，可吸氧、應(yīng)用解熱藥、止咳祛痰藥等，并應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。國家食品藥品監(jiān)督管理局和藥品審評中心批準(zhǔn)了我國自主研發(fā)的可用于治療H7N9禽流感的新藥帕拉米韋氯化鈉注射液上市，但目前臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，對出現(xiàn)呼吸功能障礙患者給予吸氧及其他相應(yīng)呼吸支持，發(fā)生其他并發(fā)癥的患者應(yīng)積極采取相應(yīng)治療。

防治工作重點(diǎn)：病毒具有很強(qiáng)的演化、適應(yīng)和產(chǎn)生抗藥性的能力。新的病毒，特別是致病性很強(qiáng)的病毒不斷出現(xiàn)，需要積極加強(qiáng)研究，加強(qiáng)防治對策。衛(wèi)計(jì)委依靠兩個國家科技重大專項(xiàng)平臺，協(xié)同科技部等有關(guān)部門，立即組織開展應(yīng)急科技攻關(guān)工作，部署了H7N9禽流感病原學(xué)、流行病學(xué)、診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)化、動物模型、臨床特征及救治方案、藥物篩選與效果評價(jià)、中和抗體研發(fā)、疫苗研發(fā)等八個方面的研究。當(dāng)前防治研究重點(diǎn)是：

1.加強(qiáng)H7N9禽流感的流行病學(xué)調(diào)查和監(jiān)測，建立快速反應(yīng)的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，對臨床上出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等急性呼吸道癥狀者，及時(shí)報(bào)告，及時(shí)采樣送檢，并且要密切關(guān)注該病毒的進(jìn)化情況，尤其要嚴(yán)密監(jiān)測其是否可能在人際傳播。從目前發(fā)病區(qū)域分布看，H7N9禽流感病毒可能在華東地區(qū)一定范圍內(nèi)廣泛存在，接觸病毒的人可能很多，但絕大多數(shù)人不發(fā)病，原因要進(jìn)行深入研究。

2.加強(qiáng)病毒學(xué)的基礎(chǔ)研究。H7N9禽流感病毒是原來已知的禽類流感病原體，該病毒可能經(jīng)過自然的篩選出現(xiàn)變異株，并可能逾越物種屏障引起傳播。目前已有跡象表明該病毒已發(fā)生變異，能夠在接近哺乳類動物正常體溫的環(huán)境下增殖[4]。因此，當(dāng)前要加強(qiáng)病毒分離與鑒定，研究該病毒引起人類感染的遺傳學(xué)機(jī)制，及該病毒變異的生態(tài)學(xué)因素。研究病毒基因組中引起人類致病及誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的相關(guān)基因，闡明該病毒致病和宿主抗病毒感染的分子機(jī)制，為制備疫前及控制該病流行提供理論基礎(chǔ)，同時(shí)開展生態(tài)學(xué)調(diào)查研究，調(diào)查健康人群是否攜帶該病毒、動物間病毒攜帶狀況。

3.加強(qiáng)臨床研究首先是加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)，對感染H7N9病毒患者要就地積極醫(yī)治，切實(shí)加強(qiáng)對重癥患者的救治，盡最大可能減少死亡。在現(xiàn)有技術(shù)平臺基礎(chǔ)上繼續(xù)探索簡便、快速、特異診斷技術(shù)，研究影響病毒基因調(diào)控和阻斷病毒復(fù)制的靶向藥物，以及提高特異性免疫制劑。需要對臨床癥狀的動態(tài)發(fā)展作深入研究，捕捉其早期病癥與-般呼吸系統(tǒng)感染的細(xì)小差異，總結(jié)患者由輕變重的前兆體征，掌握患者早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑的明確指征，從而更有效的救治患者。

4.病毒疫苗是預(yù)防病毒感染最有效的手段，必須加快研制出H7N9病毒疫苗。完整的病毒結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白以及這些蛋白分子片段、基因工程重組表達(dá)蛋白和人共合成多肽均可作為疫苗靶抗原，對易感人群預(yù)防接種，能產(chǎn)生對H7N9病毒免疫力，可預(yù)防該病毒感染。

5.加強(qiáng)宣傳教育，讓百姓了解禽流感的預(yù)防措施，應(yīng)做到不接觸、不食用?。ㄋ溃┣?、畜肉，不購買無檢疫證明的鮮、活、凍畜及其產(chǎn)品；生禽、畜肉和雞蛋等一定要燒熟煮透。在食品加工、食用過程中，一定要做到生熟分開，避免交叉污染。要保持良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣，不喝生水；保持手部衛(wèi)生，常洗手[2]。

[1] 華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會,4月5日人感染H7N9禽流感疫情防控工作動態(tài) [EB/OL][2013-04-06].htcp://www.moh. gov.cn/wsb/ldhd/201304/2facb89ad15h456c83ac240c3ed0256a. shirnl.

[2]中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會,關(guān)于印發(fā)《人感染H7N9禽流感診療方案 (2013年第2版)》的通知.[EB/OL][2013-04-10.] http://www.rnoh.gov.cn/rnohyzs/s3586/201304/826cal fb686f41ab 9e8938ecdfa46a70.shtrnl

[3]中華人民共和圍國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會.人感染H7N9禽流感疫情防控答問(二)[EB/OL].[2013-04-13].http://www.moh.gov.cn/mohwsyjbgs/s3578/201304/b4b4009822904cf3af8ebeb642d01d90. shtml.

[4]劉美辰,吳陳.世衛(wèi)組織不建議因H7N9禽流感限制旅游.[EB/OL] [2013-04-04].http://www.sz.js.cn/society/variety/3754088.shtml.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華臨床感染病雜志》2013年4月第6卷第2期）

10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2013.02.002

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李蘭娟，E-mail：ljli@zjueducn

李蘭娟，劉克州.《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第2版）》解讀.中華臨床感染病雜志，2013，6：68-69.