葉再元 戴俏瓊

●述 評(píng)

直腸癌外科綜合治療進(jìn)展

葉再元 戴俏瓊

葉再元現(xiàn)任浙江省人民政府參事，浙江省人民醫(yī)院名謄院長(zhǎng)，浙江省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，外科學(xué)二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)外科學(xué)學(xué)會(huì)副主任委員，中國(guó)災(zāi)害防御醫(yī)學(xué)會(huì)副主任委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)微創(chuàng)分會(huì)主任委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)副主任委員，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員，浙江省醫(yī)院協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)常委兼維權(quán)委員會(huì)主任委員，《中華危重癥醫(yī)學(xué)》雜志副總編，《中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志》副總編，《中華胃腸外科雜志》、《肝膽胰外科雜志》編委，《浙江醫(yī)學(xué)》、《浙江創(chuàng)傷外科》副主編等職。大學(xué)畢業(yè)后一直從事外科學(xué)臨床、教學(xué)、科研工作，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，尤其在消化道腫瘤的基礎(chǔ)研究、治療和消化道重建領(lǐng)域有很深造詣。曾赴澳大利亞新南威爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院、德國(guó)歐洲外科中心、美國(guó)衛(wèi)生部急救中心、瑞典世界衛(wèi)生組織等地作短期訪(fǎng)問(wèn)。承擔(dān)國(guó)家自然基金、國(guó)家衛(wèi)生部、浙江省自然基金、浙江省科技廳、浙江省衛(wèi)生廳、浙江省教育廳、浙江省中醫(yī)藥管理局30多項(xiàng)科研課題。分別獲浙江省人民政府科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)，浙江省醫(yī)藥科技一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)多項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表學(xué)述論文100多篇。主編《普通外科手術(shù)學(xué)》和《錢(qián)禮腹部外科學(xué)》編著工作。獲浙江省優(yōu)秀院長(zhǎng)、全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者、中國(guó)優(yōu)秀院長(zhǎng)等榮譽(yù)稱(chēng)號(hào)，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼。

直腸癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，手術(shù)切除為其首選治療方法。隨著對(duì)直腸癌的解剖、病理生理、生物學(xué)特性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的深入研究和探索，新概念、新術(shù)式相繼出現(xiàn)，如全直腸系膜切除（TME）、腹腔鏡下直腸癌切除術(shù)、超低位保肛、新輔助放化療、靶向藥物治療等。

1 TME

1982 年，英國(guó)Heald教授針對(duì)中低位直腸癌提出的TME理念和技術(shù)，成為20世紀(jì)直腸癌治療領(lǐng)域的里程碑。Heald等[1-2]證實(shí)，即使直腸癌患者未發(fā)生淋巴結(jié)侵犯，直腸系膜內(nèi)也常常隱藏著癌細(xì)胞巢，這正是直腸癌術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)的主要原因。而TME完整切除了腸系膜，實(shí)際上就是清掃了第1站的淋巴結(jié)，保證了手術(shù)切除的徹底性，局部復(fù)發(fā)率由原來(lái)的30%～50%降至10%以下[3]。Enker等[4]認(rèn)為，TME能使中低位直腸癌患者保肛可能性增加20%～25%，5年生存率由45%～50%上升至75%，局部復(fù)發(fā)率從30%降至5%～8%。TME的意義不僅僅在于大幅降低了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，還在于規(guī)范了腫瘤R0切除手術(shù)范圍，并被確定為中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。目前公認(rèn)的TME手術(shù)施行注意要點(diǎn)如下：（1）直視下操作；（2）骶前間隙中進(jìn)行；（3）銳性分離；（4）保持盆筋膜臟層的完整；（5）腫瘤遠(yuǎn)端直腸系膜切除應(yīng)距腫瘤宜≥5cm。

2 腹腔鏡手術(shù)的普及

腹腔鏡技術(shù)在直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用經(jīng)歷了一個(gè)從懷疑到嘗試到認(rèn)可的過(guò)程。循證醫(yī)學(xué)表明，腹腔鏡直腸癌切除術(shù)在手術(shù)安全性、腫瘤根治性及近、遠(yuǎn)期療效方面可取得與開(kāi)腹手術(shù)一致的效果，而且具有腹壁創(chuàng)傷小、生理干擾少、肛門(mén)排氣早、術(shù)后痛苦輕、康復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。西班牙一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究表明，在Ⅰ期的無(wú)瘤生存期和5年生存率上，腹腔鏡手術(shù)組優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)組[5]。美國(guó)COST試驗(yàn)結(jié)果顯示，腹腔鏡與開(kāi)腹結(jié)腸癌手術(shù)復(fù)發(fā)率相同，各腫瘤分期的總生存期和無(wú)瘤生存期相同[6]。英國(guó)CLASICC研究再次證實(shí)，腹腔鏡組的總體生存率、無(wú)瘤生存率以及局部復(fù)發(fā)率方面與開(kāi)腹手術(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有良好的安全性[7]。同時(shí)，腹腔鏡手術(shù)本身也在不斷發(fā)展，從多孔（3孔或4孔）到單孔甚至不經(jīng)腹部皮膚戳孔，經(jīng)由人體自然孔道完成手術(shù)操作，即所謂的經(jīng)自然孔道內(nèi)鏡外科手術(shù)。而且達(dá)芬奇機(jī)器人輔助直腸癌手術(shù)已在多個(gè)國(guó)家應(yīng)用，相信不久的將來(lái)采用達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)施行手術(shù)將成為直腸癌外科發(fā)展的主要方向之一。

3 超低位保肛

既往臨床上認(rèn)為，距離肛門(mén)5cm以下是無(wú)法保肛的，需作腹會(huì)陰切除術(shù)。但隨著TME技術(shù)的廣泛采用和對(duì)直腸癌病理認(rèn)知的深化以及手術(shù)操作技術(shù)的不斷提高，臨床對(duì)直腸癌遠(yuǎn)切端的要求已不再是5cm，而縮短至2cm，甚至在經(jīng)新輔助放化療后有l(wèi)cm正常腸段也已足夠。過(guò)去認(rèn)為，距離決定術(shù)式的選用和復(fù)發(fā)的概率及患者的生存；但目前認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)深度、環(huán)周切緣是否陽(yáng)性和淋巴結(jié)受侵情況是決定復(fù)發(fā)和患者預(yù)后更重要的因素。只要肛直腸環(huán)未受腫瘤侵犯，就有選擇保肛手術(shù)的可能。因此，不管距離肛緣7、6或5cm，單純以距離來(lái)決定能否保肛的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去。

術(shù)前重要的是通過(guò)直腸指檢、腔內(nèi)超聲、CT、MRI等檢查了解腫瘤浸潤(rùn)深度，環(huán)周切緣是否陽(yáng)性以及肛直腸環(huán)有否受侵，從而決定是否需作術(shù)前輔助治療。對(duì)術(shù)前需輔助治療的患者，應(yīng)待術(shù)前輔助治療結(jié)束后6～8周再進(jìn)行評(píng)估以決定術(shù)式。對(duì)無(wú)需術(shù)前輔助治療的患者，原則上如肛直腸環(huán)未被腫瘤侵犯且留有2cm正常腸段時(shí)，即可作保肛手術(shù)。由于肛管的長(zhǎng)度存在個(gè)體差異，而真正決定能否保肛的是肛直腸環(huán)以上至癌腫下緣的距離，因此依據(jù)腫瘤距肛緣距離來(lái)判斷是否能保肛已不再是絕對(duì)可靠的因素。

4 新輔助治療方案逐步完善

進(jìn)展期直腸癌治療仍然面臨諸多難題，如增加保肛率、提高R0切除率和遠(yuǎn)期生存率等。新輔助治療為解決上述問(wèn)題提供了新的思路。

術(shù)前放療有助于腫瘤降期、提高保肛率及降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)控制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用不大?；熥鳛橐环N全身治療，有控制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，同時(shí)與放療存在協(xié)同效應(yīng)。因此，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放化療對(duì)降低腫瘤局部復(fù)發(fā)、控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移效果更為明顯，并可能進(jìn)一步提高保肛率、延長(zhǎng)總生存時(shí)間。體積較大而固定的低位直腸癌（影像學(xué)檢查提示為T(mén)3～T4期）或可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或組織學(xué)分化較差而又不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌，可從新輔助放化療中獲益，是新輔助治療的適應(yīng)證。高位或者原發(fā)腫瘤體積較?。═1～T2期）且不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌一般不主張進(jìn)行新輔助治療。

在歐美國(guó)家，對(duì)于Ⅱ期及Ⅲ期患者行術(shù)前的放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。瑞典一項(xiàng)涉及1 110例直腸癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予25Gy的短期放療不僅能將局部復(fù)發(fā)率從27%降至13%，5年生存率也有所提高[9]。荷蘭的一項(xiàng)涉及1 861例患者的前瞻性研究顯示，在采用TME技術(shù)的情況下，術(shù)前短期放療仍能將術(shù)后局部復(fù)發(fā)率由8.4%降低至2.0%[10]。一項(xiàng)包含8 507例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)前放化療能將局部復(fù)發(fā)率從22.5%降低至12.5%，但對(duì)延長(zhǎng)5年生存率的效果并不明顯[11]。

5 靶向藥物逐漸被認(rèn)可

靶向藥物的問(wèn)世是21世紀(jì)直腸癌診治領(lǐng)域最具影響力的事件之一。目前，直腸癌診治已步人了“分子分型”和“靶向治療”時(shí)代。其中K-ras、B-raf基因檢測(cè)尤其占據(jù)了舉足輕重的地位。通過(guò)K-ras基因突變狀況的分析能更好地預(yù)測(cè)抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）西妥昔單抗和帕尼單抗的療效。CRYSTAL和OPUS研究表明，西妥昔單抗無(wú)論是聯(lián)合FOLFIRI還是FOLFOX方案治療晚期直腸癌患者，K-ras基因野生型患者的有效率和總生存期都明顯高于突變型患者，而對(duì)于K-ras基因突變的患者，西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合化療的療效與單純化療相同[12]。B-raf突變的轉(zhuǎn)移性直腸癌患者似乎預(yù)后更差，但無(wú)論B-raf突變與否，在轉(zhuǎn)移性直腸癌的一線(xiàn)治療中，抗EGFR單克隆抗體聯(lián)合有效的化療似乎還是能夠使患者獲益。目前，NCCN指南推薦用于直腸癌的靶向治療藥物分別為：針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的貝伐單抗（2005年）；針對(duì)EGFR的西妥昔單抗（鼠源性，2006年）和帕尼單抗（人源性，2007年）。靶向藥物治療適應(yīng)證僅推薦用于Ⅳ期患者的解救性治療及術(shù)前新輔助治療，而不推薦用于手術(shù)后輔助治療；并建議選擇細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物與靶向藥物的聯(lián)合使用，或抗EGFR靶向藥物的單獨(dú)使用（針對(duì)有選擇的患者）。不推薦細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物、抗EGFR靶向藥物和抗VEGF靶向藥物的聯(lián)合使用。

6 展望

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，直腸癌的外科治療已取得很大進(jìn)步。首先，在觀念上，從傳統(tǒng)的以根治腫瘤挽救患者生命為最終目標(biāo)，轉(zhuǎn)變?yōu)榱η蠹骖檹氐紫[瘤和保肛、提高患者的生活質(zhì)量；其次，手術(shù)方式和手術(shù)技術(shù)亦發(fā)生明顯變化，如保肛手術(shù)、TME術(shù)和腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)越來(lái)越受到重視和推廣；再次，謀求以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療已獲得共識(shí)，化療和放療已成為直腸癌手術(shù)不可缺少的輔助治療方法；最后，靶向治療漸被認(rèn)可并取得明顯效果。直腸癌診治思路和模式正發(fā)生變化，必然會(huì)對(duì)直腸癌治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，將是直腸癌患者的福音。

[1]Heald R J,Husband E M,Ryall R D.The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence[J]?Br J Surg, 1982,69(10):613-616.

[2]Utkin V V,Tseplite R K,Gardovskis I L.Results of surgical treatment of rectal cancer[J].Vopr Onkol,1985,31(11):81-86.

[3]郁寶銘.低位直腸癌保肛手術(shù)理念與技術(shù)的發(fā)展[J].腫瘤學(xué)雜志, 2006,12(1):4-5.

[4]Enker W E.Total mesorectal excision-the new golden standard of surgery for rectal cancer[J].Ann Med,1997,29(2):127-133.

[5]Lacy A M,Garc a-Valdecasas J C,et al.Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastaticcolon cancer:a randomised trial[J].Lancet,2002,359(9325): 2224-2229.

[6]Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group.A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer[J].N Engl J Med,2004,350(20):2050-2059.

[7]Jayne D G,Guillou P J,Thorpe H,et al.Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma:3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group[J].J Clin Oncol,2007,25 (21):3061-3068.

[8]Scott N A,Susnerwala S,Gollins S,et al.Preoperative neo-adjuvant therapy for curable rectal cancer--reaching a consensus 2008[J].Colorectal Dis,2009,11(3):245-248.

[9]Swedish Rectal Cancer Trial.Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,1997, 336(14):980-987.

[10]Kapiteijn E,Marijnen C A,Nagtegaal I D,et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,2001,345(9):638-646.

[11]Colorectal Cancer Collaborative Group.Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials[J].Lancet,2001,358(9290):1291-1304.

[12]Spigel D R,Greco F A,Waterhouse D,et al.Phase II trial of FOLFOX6,bevacizumab,and cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2010,8 (7):480-485.

2012-06-18）

（本文編輯:歐陽(yáng)卿）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院胃腸外科

葉再元，E-mail：yezaiyuan@126.com