景 晶 徐國暑 孫大興 浙江省立同德醫(yī)院 杭州 310012

自擬腸神方預(yù)防奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)毒性臨床觀察

景 晶 徐國暑 孫大興 浙江省立同德醫(yī)院 杭州 310012

目的：觀察自擬腸神方預(yù)防奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)毒性的臨床療效。方法：選取病理明確，接受姑息性化療（mFOLFOX6）的晚期結(jié)腸癌患者64例，隨機(jī)分為治療組42例，化療聯(lián)合腸神方內(nèi)服外洗；對照組22例，化療聯(lián)合鈣鎂合劑治療。療程結(jié)束后評估周圍神經(jīng)毒性和療效，并檢測周圍感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動作電位波幅。結(jié)果：10個周期化療后，兩組各級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動作電位波幅的下降程度明顯小于對照組（P＜0.01）。兩組腫瘤治療效果無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論：腸神方內(nèi)服外洗可以有效預(yù)防奧沙利鉑引起的慢性周圍神經(jīng)毒性，對周圍感覺神經(jīng)功能有一定的保護(hù)作用，并且不影響化療效果。

慢性周圍神經(jīng)毒性 奧沙利鉑 自擬腸神方

奧沙利鉑作為基礎(chǔ)的化療方案廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤，并顯示顯著的療效。但是奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，并成為其最具特征性的副反應(yīng)。慢性周圍神經(jīng)毒性多呈劑量限制性和依賴性，部分患者長時間無法恢復(fù)而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。如何預(yù)防和治療奧沙利鉑引起的慢性周圍神經(jīng)毒性，已引起臨床醫(yī)生的極大關(guān)注。目前尚無明確有效的預(yù)防和治療措施[1]。筆者自2010年10月—2012年10月應(yīng)用腸神方內(nèi)服外洗預(yù)防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

選取病理明確的晚期結(jié)腸癌患者64例，均有可評價病灶。采取數(shù)字表法以2:1隨機(jī)分為治療組42例，男23例，女19例，年齡36～65歲，平均（52.67± 6.56）歲；ECOG評分：0分15例，1分19例，2分8例；肝轉(zhuǎn)移26例，肺轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移6例。對照組22例，男13例，女9例，年齡33～64歲，平均（53.88± 5.99）歲；ECOG評分：0分9例，1分8例，2分5例；肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移4例。所有患者既往均未接受過化療，無高鈣血癥、糖尿病、腰骶神經(jīng)根及頸椎病等合并癥，ECOG評分＜3分，無化療禁忌癥。兩組基本特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組均采用mFOLFOX6方案化療。奧沙利鉑85mg/m2，靜脈滴注2h，第1天；四氫葉酸400mg/m2，靜脈滴注2h，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2靜脈注射，第1天；氟尿嘧啶1 200mg/m2/d×2，持續(xù)靜脈輸注，共46～48h。每2周為1個周期。

對照組在奧沙利鉑滴注前，給予10%葡萄糖酸鈣10mL和25%硫酸鎂4mL，分別溶于10%葡萄糖20mL緩慢靜脈注射，連用2天。

治療組聯(lián)合腸神方治療。腸神方1（內(nèi)服）組成：黨參、白術(shù)、熟地、當(dāng)歸、枳殼、黃精、女貞子、枸杞子、菟絲子、牛膝各12g，茯苓30g，甘草3g，1天1劑，早晚飯后1h分次溫服。腸神方2（外洗）組成：甘草15g，赤芍、牡丹皮各30g，當(dāng)歸20g，絡(luò)石藤、老鸛草各30g，銀花20g，桂枝15g，細(xì)辛6g。外洗方法：將中藥常規(guī)煎煮后，去渣，取汁2 000mL，用溫度計(jì)測量溫度為37℃左右，倒入盆器中，患者將雙足或者雙手放入浴盆內(nèi)，藥液必須漫過手腕或腳踝，浸泡20～30min后用37℃左右的清水清洗雙足或雙手，用毛巾擦干，1天1次。腸神方2化療第1周外洗，腸神方1化療第2周服用，2周為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組均于化療前和5個化療周期結(jié)束后2周檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）和動作電位波幅（A-SNAP）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件，有序計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，無序計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) ①周圍神經(jīng)毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：按照奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定。0級：無癥狀；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，1周內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內(nèi)可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內(nèi)不能完全消退；4級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。②腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)。CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進(jìn)展。

3.2 兩組周圍神經(jīng)毒性分級比較 治療組中6例疾病進(jìn)展，2例未按研究要求用藥，對照組4例疾病進(jìn)展，未予統(tǒng)計(jì)。5個周期后治療組和對照組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為70.6%和83.3%，各級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。10個周期后治療組和對照組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為85.3%和94.4%，各級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

3.3 兩組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動作電位波幅比較

兩組治療前左側(cè)正中神經(jīng)、左側(cè)尺神經(jīng)和右側(cè)腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動作電位波幅比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而10個周期化療后治療組3條感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度和動作電位波幅下降幅度明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3～5。

表3 兩組化療前和10個周期后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（±s） m/s

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.01

組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后左側(cè)正中神經(jīng)58.12±3.95 43.35±4.43*△57.94±3.55 38.44±3.82*左側(cè)尺神經(jīng)57.44±3.78 44.29±4.02*△55.16±2.88 35.02±3.67*右側(cè)腓神經(jīng)56.50±4.02 45.82±3.29*△56.22±3.00 39.83±3.45* n 34 18

表4 兩組化療前和10個周期后感覺神經(jīng)動作電位波幅比較（±s） μV

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.01

表5 兩組化療前和10個周期后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動作電位波幅差值（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.01

組別治療組對照組SCV差值/（m/s）14.77±5.57△19.50±5.38 A-SNAP差值/（μV）10.90±4.28△13.61±4.26 SCV差值/（m/s）13.15±5.86△20.14±4.84 n 34 18 A-SNAP差值/（μV）11.11±4.19△13.99±3.85 SCV差值/（m/s）11.62±5.69△18.34±4.39 A-SNAP差值/（μV）11.24±4.41△15.63±3.83左側(cè)正中神經(jīng) 左側(cè)尺神經(jīng) 右側(cè)腓神經(jīng)

3.4 兩組腫瘤療效比較 治療組42例有2例未按要求服藥予剔除，40例中CR 2例，PR 21例，SD 11例，PD 6例；對照組22例中CR 1例，PR 11例，SD 7例，PD 4例。兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討 論

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥物，它以1，2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)取代了順鉑的氨基，較順鉑有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，但與順鉑無交叉耐藥，對于胃腸道腫瘤療效突出，在卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的治療上也有一定的效果，是一種目前應(yīng)用最為廣泛的化療藥物之一。但其特征性的周圍神經(jīng)毒性嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療療程。奧沙利鉑累積性周圍神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為四肢末端感覺異常和遲鈍，甚至疼痛，發(fā)生率高達(dá)90%，且部分持續(xù)時間較長，出現(xiàn)感覺神經(jīng)動作電位幅度的降低和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[2-3]。一般認(rèn)為奧沙利鉑可以干擾DNA合成，并產(chǎn)生自由基引起神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致了慢性周圍神經(jīng)毒性。但慢性周圍神經(jīng)毒性具體機(jī)制仍未明了，可能與軸突神經(jīng)病變有關(guān)：由于長期的鈉離子通道興奮性提高導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激性升高引起神經(jīng)細(xì)胞損傷；或是背根神經(jīng)節(jié)受損；研究表明鉑類會影響背根神經(jīng)節(jié)，該部位富含感覺神經(jīng)元，且無血腦屏障保護(hù)，易受到影響[4]。

部分學(xué)者對奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性做了一定的研究，預(yù)防性用藥如氨磷汀、神經(jīng)生長因子、抗氧化劑等均未獲得確切療效。盡管Gamelin等[5]在2004年首次報道聯(lián)合應(yīng)用鈣鎂離子能降低奧沙利鉑相關(guān)的神經(jīng)病變，但后續(xù)的研究結(jié)果一直存有爭議，特別是CONCEPT作為一項(xiàng)有影響力的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，由于試驗(yàn)的陰性結(jié)果而提前終止，從而間接導(dǎo)致了其他研究的過早終止。目前西醫(yī)預(yù)防奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)毒性鈣鎂合劑的證據(jù)相對較多，也不影響治療效果。故本研究用鈣鎂合劑作為對照組。

奧沙利鉑所致的慢性外周神經(jīng)毒性臨床表現(xiàn)為感覺異常、感覺障礙，甚或功能障礙，屬中醫(yī)“不仁”、“麻木”、“痿證”、“痹證”、“血痹”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)·痹論》云：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁?！蓖魴C(jī)《醫(yī)學(xué)原理》曰：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”。其基本病機(jī)是正虛毒滯，正虛主要指脾腎虧虛。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾在體合肌肉、主四肢。化療藥物多為陰寒有毒之品，戕害機(jī)體，損傷脾胃，氣血生化乏源，脾不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷之氣，氣日以衰，脈道不利，則疼痛麻木；腎為先天之本，腎藏精，精能化氣生血，久病及腎，腎虛精虧，化源更乏，四末氣血充榮不利，復(fù)夾藥毒流注，脈絡(luò)痹阻，則麻木不仁，不通則痛，甚或痿廢不用。為此我們自擬腸神系列方，采取內(nèi)服外洗，內(nèi)服以健脾補(bǔ)腎，養(yǎng)血活血，外洗以通陽活血，清熱化毒。

腸神方1，選用黨參健脾補(bǔ)中，熟地滋腎填精，共為君藥；白術(shù)苦溫，健脾燥濕；茯苓甘淡，滲濕健脾，與白術(shù)合用，更增健脾除濕之力而促運(yùn)化；當(dāng)歸補(bǔ)血行血；黃精滋腎填精，兼益脾胃，共為臣藥；佐以枳殼理氣寬中，消痞散積，同時助補(bǔ)藥消化吸收，以防滋膩礙胃。牛膝活血通經(jīng)，兼能補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，配當(dāng)歸以助活血通經(jīng)，除攣強(qiáng)筋；女貞子、枸杞子補(bǔ)腎養(yǎng)肝，益其精血；菟絲子滋養(yǎng)肝腎，溫助脾胃；甘草為使，調(diào)和諸藥解毒。該方重在扶正，脾腎同補(bǔ)，切中該病“脾腎虧虛、正虛毒滯”的病機(jī)，諸藥配合，共奏健脾益腎、養(yǎng)血活血之功。

腸神方2，選用銀花、甘草清熱解毒；赤芍、丹皮、當(dāng)歸養(yǎng)血行血，涼血活血；絡(luò)石藤、老鸛草祛風(fēng)除濕，通絡(luò)解毒；桂枝、細(xì)辛通陽散寒，溫經(jīng)通絡(luò)。諸藥配合，重在祛邪解毒，通陽活血，使毒熱散，血運(yùn)通，結(jié)腫自消。

目前已有報道多以益氣健脾通絡(luò)，補(bǔ)氣活血化瘀通絡(luò)，溫通解毒，柔肝養(yǎng)血等中醫(yī)治法以及針刺治療[6-9]，而多數(shù)報道均為單一治療，采用中藥內(nèi)服外洗結(jié)合的研究報道極少。孫偉芬等[10]采用補(bǔ)陽還五湯浸洗治療奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性，以甲鈷胺為對照，發(fā)現(xiàn)治療組能明顯改善正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的SCV值，其治療組SCV平均值分別為（41.5±4.91）m/s和（39.7±5.62）m/s，而本次研究治療組分別為（43.35± 4.43）m/s和（45.82±3.29）m/s，結(jié)果相對較好，也可能對方為治療性用藥，而本次研究為預(yù)防性用藥所致。奧沙利鉑引起的慢性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，預(yù)防用藥可能會起到更好的效果。林巖等[11]用益氣活血中藥復(fù)方對奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性進(jìn)行干預(yù)，6個周期奧沙利鉑化療后，治療組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率68.8%，而對照組則為86.4%。我們觀察到5個周期后治療組和對照組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為70.6%和83.3%，雖然差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與其結(jié)果基本相近，10個周期后周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為85.3%和94.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。很少有中醫(yī)研究觀察到奧沙利鉑的累積劑量超過800mg/m2時的療效，本組結(jié)果體現(xiàn)了腸神方在預(yù)防上的優(yōu)勢。

本研究觀察到兩組奧沙利鉑累計(jì)劑量達(dá)425mg/ m2時，雖各級神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療組仍看到一定的減少性趨勢，可能由于奧沙利鉑累計(jì)劑量較低，慢性周圍神經(jīng)毒性還不明顯，或是需要再擴(kuò)大樣本進(jìn)行比較。而當(dāng)奧沙利鉑累計(jì)劑量大于800mg/m2時，腸神方內(nèi)服外洗較鈣鎂合劑能有效降低奧沙利鉑的慢性周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率（P＜0.05），減少周圍感覺神經(jīng)動作電位波幅和傳導(dǎo)速度的下降幅度（P＜0.01），保護(hù)周圍感覺神經(jīng)的電生理功能。同時治療組的療效和對照組無明顯差異，說明腸神方不影響化療效果。腸神方在預(yù)防化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性方面值得進(jìn)一步推廣。

［1］Sherry W，Debra B，Lisa K，et al.Chemo-therapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies［J］.European journal of cancer，2008，44（11）：1507-1515.

［2］Argyriou Andreas A，Polychronopoulos Panagiotis，Iconomou Gregoris，et al.Incidence and characteristics of peripheral neuropathy during oxaliplatin-based chemotherapy for metastaticcoloncancer［J］.Actaoncologica，2007，46（8）：1131-1137.

［3］Argyriou Andreas A，Polychronopoulos Panagiotis，Iconomou Gregoris，et al.A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage［J］.Cancer treatment reviews，2008，34（4）：368-377.

［4］Velasco R，Bruna J.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：an unresolved Issue［J］.Neurologia，2010，25（2）：116-131.

［5］Gamelin L，Boisdron-Celle M，Delva R，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions:a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin foradvanced colorectalcancer［J］.Clinicalcancer research，2004，10（12Pt1）：4055-4061.

［6］張健，李令庭，劉曉燕.益氣健脾通絡(luò)法治療化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2010，42（8）：73-74.

［7］黃欣，錢垠，朱翔.柔肝養(yǎng)血法治療腸癌化療致周圍神經(jīng)病變32例臨床觀察［J］.江蘇中醫(yī)藥，2010，42（4）：37-38.

［8］蔣太生，王曉慶，徐行，等.甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性29例［J］.陜西中醫(yī)，2010，31（1）：13-15.

［9］張金波.柏川熏洗液手足浸泡對奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性治療作用的觀察［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（26）：57-58.

［10］孫偉芬，李曉峰，張旭崗，等.補(bǔ)陽還五湯浸洗治療化療致周圍神經(jīng)病變30例［J］.福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，20（5）：8-9.

［10］林巖，許尤琪，丁蓉，等.中藥復(fù)方對奧沙利鉑神經(jīng)毒性的干預(yù)作用觀察［J］.中國癌癥防治雜志，2009，1（4）：333-334.

修回日期：2013-05-29

Self-designed Changshen Prescription In Prevention from Peripheral Neurotoxicity Caused by Oxaliplation

JING Jing，XU Guoshu，SUN Daxing.Zhejiang Tongde Hospital，Hangzhou（310012），China

Objective：To observe the therapeutic effect of self-designed Changshen prescription in the treatment of peripheral neurotoxicity caused by oxaliplation.Methods：Sixty-four patients with colon cancer at the end stage confirmed by pathology were randomly divided into control（22 patients）and Changshen（42 patients）groups.All patients

palliative chemotherapy with mFOLFOX6R.Patients in the Changshen group was administered Changshen prescription orally and externally in addition and patients in the control group were given plus Ca/Mg infusion.Nerve toxicity and therapeutic effect was evaluated and peripheral sensory nerve conduction velocity（SCV）and action potential（SNAP）were tested in both groups after the full treatment.Results：After 10 cycles of chemotherapy，the patient in the Changshen group had an incidence of 85.3%of neurotoxicity，significantly lower than that of the control group（94.4%，P＜0.05），and they also had a smaller reduction in SCV and SNAP（P＜0.01）.The therapeutic effect did not differ between the two groups（P＞0.05）.Conclusion：Applying Changshen prescription both orally and externally can effectively prevent patients from chronic peripheral neurotoxicity caused by oxaliplation and have protective effect on sensory nerve function，with the same anti-tumor effect as Ca/Mg infusion has.

peripheral neurotoxicity oxaliplation self-designed Changshen prescription

2013-04-18