韓治偉，劉曉飛，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

近年來，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的發(fā)生率呈逐年增加的趨勢，據(jù)報道，一般人群中CHF的發(fā)生率為0.8%～2%[1]。早期診斷對心衰的恰當(dāng)治療和改善預(yù)后非常重要。B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）已經(jīng)越來越廣泛地用于心衰的診斷和鑒別診斷，并且能夠指導(dǎo)心衰治療和判斷預(yù)后，但它們也受到年齡、性別、種族、腎功能等因素的影響，在某些情況下其診斷心衰的敏感性和特異性會受到影響。本文對BNP和NT-proBNP的臨床應(yīng)用和影響因素做一綜述。

1 生理學(xué)

BNP在1988年首次從豬腦中分離出來，但人們隨后發(fā)現(xiàn)它主要由心臟產(chǎn)生。它與心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、C型 利 鈉 肽 （C-type natriuretic peptide，CNP）等同屬利鈉肽家族。BNP是在心室壁受到擴(kuò)張或牽拉時由心臟合成的一種肽類激素，心肌細(xì)胞合成其前體多肽，含有134個氨基酸，后被剪切為含有108個氨基酸的proBNP和信號肽，在分泌過程中，proBNP進(jìn)一步被分裂為含有76個氨基酸的NT-proBNP和含有32個氨基酸的有生理活性的BNP，二者產(chǎn)生的比例為1∶1。心肌張力是刺激BNP和NT-proBNP釋放的主要因素，心肌缺血、激素和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)也是重要的影響因素。

利鈉肽具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性和抑制交感神經(jīng)活性的作用。血漿BNP水平升高能改善心肌舒張功能，并通過擴(kuò)張血管、減輕水鈉潴留、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗利尿作用而減輕心臟負(fù)擔(dān)。

BNP主要與位于肝臟、腎臟和血管內(nèi)皮的C型利鈉肽受體結(jié)合，被中性內(nèi)肽酶水解并清除，少部分經(jīng)腎小球濾過清除；而NT-proBNP則幾乎完全經(jīng)腎小球濾過清除，二者的半衰期分別為20min和120min，因此一般情況下血清中NT-proBNP的摩爾濃度是BNP的6倍[2]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 心衰的診斷

對于因憋氣就診的患者，錯誤的診斷會增加死亡風(fēng)險，結(jié)合患者癥狀和BNP或NT-proBNP水平來診斷或除外急慢性心衰具有很高的可靠性。

多項研究證實了BNP對急性呼吸困難患者的診斷價值。Dao等[3]對250例因急性呼吸困難就診于急診室的患者進(jìn)行的早期研究表明，診斷為心源性呼吸困難的患者較非心源性呼吸困難的患者血漿BNP水平顯著升高，BNP＜80pg/ml對心源性呼吸困難的陰性預(yù)測價值為98%。在一項入選了1586例因急性呼吸困難就診的患者的多中心研究中，由2名獨立的心臟病專家對患者是否存在充血性心力衰竭做出判斷，結(jié)果顯示，BNP水平與NYHA分級顯著相關(guān)，NYHAⅠ級患者BNP水平為197ng/ml，而NYHA IV級患者BNP水平為978ng/ml；BNP＜100pg/ml對心衰有很高的陰性預(yù)測價值；而BNP＞500pg/ml則有較高的陽性預(yù)測價值[4]。PRIDE研究表明NT-proBNP具有相似的臨床意義，NT-proBNP＜300pg/ml基本能除外心衰，而年齡＜50歲的患者NT-proBNP＞450pg/ml或年齡＞50歲的患者NTproBNP＞900pg/ml則心衰的可能性很大[5]。另一項研究也表明，NT-proBNP與BNP對心衰有相同的診斷價值，其ROC曲線下面積均為0.89[6]。

利鈉肽與左室功能保留的心衰患者預(yù)后的相關(guān)性提示，利鈉肽水平升高也能反映心室舒張功能不全和室壁張力升高，有助于舒張性心衰的診斷。利鈉肽水平與舒張末室壁張力、二尖瓣E波速度密切相關(guān)[7]。BNP與左室肥厚和充盈障礙有關(guān)，有助于高血壓患者左室舒張功能不全的診斷[8]。Sonoda等[9]研究了NT-proBNP水平與心室舒張功能之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，存在左室舒張功能障礙的患者血NT-proBNP水平顯著升高，56.5pg/ml的界值具有很高的敏感性，而197pg/ml的界值則有很高的特異性。

我國的心衰相關(guān)指南指出：如BNP＜100ng／L或NTproBNP＜400ng／L，心衰可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%；如BNP＞400ng／L或NT-proBNP＞1500ng/L，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%。急診就醫(yī)的明顯氣急患者，如BNP或NT-proBNP水平正?；蚱?，幾乎可以除外急性心衰的可能性[10]。

2.2 心衰的預(yù)后判斷

對于慢性心衰患者，利鈉肽水平是很重要的危險分層指標(biāo)，其與再次住院和猝死風(fēng)險有相關(guān)性?；颊叱鲈簳r的BNP水平是6個月死亡或再次住院很強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)。NTproBNP＞500pg/ml的慢性心衰患者死亡率也會顯著增加，一項5010例患者的研究表明，NT-proBNP＞500pg/ml的心衰患者死亡和再次住院的風(fēng)險分別增加3.8%和3%[11]，其對慢性心衰的預(yù)后價值優(yōu)于去甲腎上腺素、腎素活性、醛固酮和內(nèi)皮素等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。在一項頭對頭的研究中，動態(tài)監(jiān)測BNP和NT-proBNP均能預(yù)測心功能Ⅲ、Ⅳ級心衰患者死亡和需要心臟移植的風(fēng)險[12]。對于急性心衰患者，單次的利鈉肽水平亦與預(yù)后相關(guān)，但動態(tài)監(jiān)測BNP水平能提供更準(zhǔn)確的預(yù)后信息，動態(tài)監(jiān)測BNP水平還有助于評估藥物治療的效果[13]。

40%～50%的CHF患者為左室收縮功能保留的，血漿BNP水平與超聲心動測得的心室收縮和舒張功能有相關(guān)性[14]。在一項入選了161例患者的前瞻性研究中，血漿NT-proBNP水平對收縮功能不全和收縮功能保留的心衰患者，均有預(yù)測12個月死亡風(fēng)險的價值[15]。同樣，另一項入院244例患者的研究表明，出院時NT-proBNP水平、住院期間NT-proBNP的變化都與死亡風(fēng)險相關(guān)，無論左室收縮功能是否受損[16]。Galante等人[17]研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平是合并心功能不全的冠心病患者發(fā)生惡性心律失常（持續(xù)性室速或室顫）的獨立危險因素。

我國的心衰指南指出，有心衰臨床表現(xiàn)、且BNP／NTproBNP水平顯著增高者屬高危人群；臨床過程中BNP或NT-proBNP持續(xù)走高，提示預(yù)后不良。心衰治療后NTproBNP＜200ng/L提示預(yù)后良好。

2.3 指導(dǎo)心衰治療

醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物治療能降低心衰患者的BNP和NT-proBNP水平，而利鈉肽水平的下降與侵入性方法測得的血流動力學(xué)改善之間有相關(guān)性[18]。Troughton等人的研究發(fā)現(xiàn)，在其他臨床資料的基礎(chǔ)上，加用BNP指導(dǎo)治療能提高心衰患者180d無事件生存率[19]。另外一項研究中，NT-proBNP高于中位數(shù)的心衰患者能從卡維地洛治療獲益，而低于中位數(shù)的患者則不能從卡維地洛治療顯著獲益。Pfisterer等人2009年的一項隨機(jī)對照研究表明，與癥狀指導(dǎo)的治療相比，NT-proBNP指導(dǎo)的治療能改善60～75歲的心衰患者隨訪18個月時的預(yù)后，但不能改善年齡≥75歲的心衰患者的預(yù)后[20]。

2.4 冠心病

心肌缺血會導(dǎo)致左室收縮和舒張功能障礙、室壁張力增加，因此利鈉肽升高也常見于冠心病患者。非ST段抬高性急性冠脈綜合征患者血清BNP和NT-proBNP水平均升高，并且是心衰和死亡等不良預(yù)后的獨立危險因素，但與再發(fā)缺血事件沒有關(guān)系。另外，急性冠脈綜合征患者中NT-proBNP最高的1/3患者能夠從早期有創(chuàng)治療中產(chǎn)生更多獲益[21]。對于穩(wěn)定性心絞痛的患者，NT-proBNP水平與冠狀動脈病變范圍有相關(guān)性，且BNP和NT-proBNP升高提示預(yù)后不良。

3 影響B(tài)NP和pro-BNP水平的因素

血漿BNP水平對于心衰診斷的敏感性和特異性都很高，且有較強(qiáng)的預(yù)測預(yù)后價值，但除了心衰之外，BNP水平還受到年齡、肥胖、性別、種族、腎功能不全等許多其它因素的影響，心衰的診斷要結(jié)合患者的病史、查體和其它輔助檢查結(jié)果。

3.1 年齡的影響

年齡比性別和種族對BNP的敏感性和特異性的影響更大。Maisel等[25]的研究表明BNP水平隨年齡增長而增加，BNP對年輕患者（18～69歲）心衰的診斷價值優(yōu)于老年患者（≥70歲）。Koch等發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP/BNP比值隨年齡增加而降低[22]。隨著年齡的增長，BNP對心衰診斷的敏感性增加，而特異性降低，但由于心衰的發(fā)生率也隨年齡增長而增加，因此，BNP的陰性預(yù)測價值隨年齡增長呈下降趨勢，而陽性預(yù)測價值則無明顯變化，因此這一研究不足以支持對年齡較大的患者采用較高的BNP界值。對于表現(xiàn)為急性呼吸困難的患者，考慮到漏診并延誤治療的危害要大于過于積極地治療假陽性的患者，或許采用較低的BNP界值（100pg/ml）以避免漏診是更合理的策略。

3.2 腎功能的影響

心血管疾病是慢性腎臟病患者的主要死因，腎功能不全患者常常合并心功能不全；但腎功能不全患者利鈉肽水平升高除了與室壁張力有關(guān)，也與腎功能不全本身有關(guān)系。BNP主要通過位于肝臟、腎臟和血管內(nèi)皮的受體清除，部分經(jīng)腎臟清除；而NT-proBNP則完全經(jīng)腎小球濾過清除，因此NT-proBNP受腎功能不全的影響更大。Srisawasdi等對92例懷疑心絞痛的患者的研究表明[23]，BNP、NTproBNP、NT-proBNP/BNP比值（摩爾濃度）均隨著慢性腎臟病（CKD）分期升級而增加，這種變化在達(dá)到CKDⅢ期時更加明顯。另外，腎功能對利鈉肽水平的影響，還與性別及心功能有關(guān)，女性患者和輕中度心功能不全的患者利鈉肽水平受腎功能影響更明顯。

3.3 其他因素的影響

女性BNP水平升高對不良事件的預(yù)測價值高于男性，不同人種之間BNP水平也存在差異，同樣NYHA分級的非洲裔美國人和西班牙人BNP水平高于高加索人[24]。Maisel等人也分析了年齡、性別和種族對BNP的影響[25]，結(jié)果提示，BNP對男性患者的診斷價值優(yōu)于女性，對黑人的診斷價值優(yōu)于白人，而肥胖患者BNP水平偏低。

綜上所述，BNP和NT-proBNP均對心衰的診斷有重要價值，對于表現(xiàn)為急性呼吸困難的患者，利鈉肽水平有助于我們迅速鑒別是否為心源性呼吸困難，并能夠指導(dǎo)我們對心衰的治療和對預(yù)后的判斷。心肌缺血、房顫等情況也會導(dǎo)致利鈉肽水平升高。因此，對于懷疑心功能不全的患者，利鈉肽水平是重要的參考指標(biāo)，但還要結(jié)合患者的病史、體征和其它化驗、檢查結(jié)果才能做出正確的判斷。

[1] Kannel WB.Incidence and epidemiology of heart failure[J].Heart Fail Rev，2000，5：167-173.

[2] de Lemos JA，McGuire DK，Drazner MH.B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet，2003，362，316-322.

[3] Dao Q，Krishnaswamy P，Kazanegra R，et al.Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting [J].J Am Coll Cardiol，2001，37：379-385.

[4] Maisel AS，Krishnaswamy P，Nowak RM，et al.Breathing not properly multinational study investigators.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med，2002，347（3）：161-167.

[5] Januzzi JL Jr，Camargo CA，Anwaruddin S，et al.The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department（PRIDE）study[J].Am J Cardiol，2005，95：948-954.

[6] Lainchbury JG，Campbell E，F(xiàn)rampton CM，et al.Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of hear failure in patients with acute shortness of breath[J].J Am Coll Cardiol，2003，42：728-735.

[7] Iwanaga Y，Nishi I，F(xiàn)uruichi S，et al.B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2006，47：742-748.

[8] Mak GS，DeMaria A，Clopton P，et al.Utility of B-natriuretic peptide in the evaluation of left ventricular diastolic function：comparison with tissue Doppler imaging recordings[J].Am Heart J，2004，148：895-902.

[9] Sonoda H，Ohte N，Goto T，et al.Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide levels identifying left ventricular diastolic dysfunction in patients with preserved ejection fraction[J].Circ J，2012，76：2599-2605.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38（3）：195-208.

[11] Cohn N，Tognoni G.A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure[J].N Engl J Med，2001，345：1667-1675.

[12] Miller WL，Grill DE，Jaffe AS.Comparison of novel pro-BNP（1-108）and standard BNP assays in heart failure patients[J].Clin Chim Acta，2012，413：920-926.

[13] de Lemos JA，McGuire DK，Khera A，et al.Screening the population for left ventricular hypertrophy and left ventricular systolic dysfunction using natriuretic peptides：results from the Dallas Heart Study[J].Am Heart J，2009，157：746-753.

[14] Dong SJ，de las Fuentes L，Brown AL，et al.N-terminal pro B-type natriuretic peptide levels：correlation with echocardiographically determined left ventricular diastolic function in an ambulatory cohort[J].J Am Soc Echocardiogr，2006，19：1017-1025.

[15] Kirk V，Bay M，Parner J，et al.N-terminal proBNP and mortality in hospitalised patients with heart failure and preserved vs reduced systolic function：data from the prospective copenhagen hospital heart failure study（CHHF）[J].Eur J Heart Fail，2004，6：335-341.

[16] Bettencourt P，Azevedo A，F(xiàn)onseca L，et al.Prognosis of decompensated heart failure patients with preserved systolic function is predicted by NT-proBNP variations during hospitalization[J].Int J Cardiol，2007，117：75-79.

[17] Galante O，Zahger G，Wagshal A，et al.Brain natriuretic peptide（BNP）level predicts long term ventricular arrhythmias in patients with moderate to severe left ventricular dysfunction[J].Harefuah，2012，151（1）：20-23.

[18] Knebel F，Schimke I，Pliet K，et al.NT-ProBNP in acute heart failure：correlation with invasively measured hemodynamic parameters during recompensation[J].J Card Fail，2005，11（5 Suppl）：S38-S41.

[19] Troughton RW，F(xiàn)rampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide（N-BNP）concentrations[J].Lancet，2000，355：1126-1130.

[20] Pfisterer M，Buser P，Rickli H，et al.BNP-Guided vs symptom-guided heart failure therapy[J].JAMA，2009，301（4）：383-392.

[21] Jernberg T，Lindahl B，Siegbahn A，et al.N-terminal probrain natriuretic peptide in relation to inflammation，myocardial necrosis，and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol，2003，42：1909-1916.

[22] Koch AME，Rauh M，Zink S，et al.Decreasing ratio of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide according to age [J].Acta Paediatr，2006，95：805-809.

[23] Srisawasdi P，Vanavanan S，Charoenpanichkit C，et al.The effect of renal dysfunction on BNP，NT-proBNP，and their ratio[J].Am J Clin Pathol，2010，133：14-23.

[24] Christ M，Laule-Kilian K，Hochholzer W，et al.Gender-specific risk stratification with B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea：insights from the Btype natriuretic peptide for acute shortness of breath evaluation study[J].J Am Coll Cardiol，2006，48：1808-1812.

[25] Maisel AS，Colpton P，Krishnaswamy P，et al.Impact of age，race，and sex on the ability of btype natriuretic peptide to aid in the emergency diagnosis of heart failure：Results from the breathing not properly（BNP）multinational study[J].Am Heart J，2004，147（6）：1078-1084.