牛晉衛(wèi)，唐 弢

（中日友好醫(yī)院 胃腸外科，北京 100029）

近10年來，從事普通外科的醫(yī)生對于胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的認(rèn)識已由陌生走向熟悉。其中2000年開始應(yīng)用于GIST臨床靶向治療的伊馬替尼，更是開創(chuàng)了實(shí)體瘤靶向治療的先河。而且，伊馬替尼在GIST的治療中所發(fā)揮的作用越來越大。目前外科手術(shù)治療結(jié)合靶向藥物治療已成為GIST治療的公認(rèn)模式。因此，如何更好的結(jié)合外科手術(shù)和靶向治療成為GIST綜合治療實(shí)施的關(guān)鍵。更深入的說，外科手術(shù)和靶向藥物的個(gè)體化選擇是對GIST療效最大化的關(guān)鍵中的關(guān)鍵。

1 概述

GIST是近10年來被重新認(rèn)識的消化道間葉源性腫瘤，它的起源、基因發(fā)生原理已基本闡述清楚，簡單重復(fù)如下：這類腫瘤起源于消化道慢波活動(dòng)的起搏細(xì)胞或其前體細(xì)胞，大部分由突變而活化的KIT基因和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，瘤細(xì)胞絕大部分表達(dá)KIT受體蛋白（免疫組化CD117+）[1]。KIT和PDGFRA均屬于Ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受體家族，配體分別為干細(xì)胞因子（SCF）和血小板源性生長因子（PDGF）。2個(gè)受體蛋白結(jié)構(gòu)相近，最終激活底物如PI3K/Akt、Ras/MAPK和JAK/STAT，從而促進(jìn)細(xì)胞周期啟動(dòng)、細(xì)胞增殖并抑制凋亡[2，3]。GIST最常見的發(fā)病部位在消化道，其轉(zhuǎn)移常發(fā)生在腹膜腔內(nèi)，最常見在肝臟、腹膜以及大網(wǎng)膜，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極少見[4，5]。隨著對GIST關(guān)注度的增加，多個(gè)回顧性分析顯示，原發(fā)性GIST完整切除術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)40%～90%；報(bào)道差異較大，且不少病例為術(shù)后5年，甚至10年以后發(fā)生復(fù)發(fā)[6，7]，因此臨床認(rèn)為原發(fā)性的GIST均為潛在惡性的。目前外科手術(shù)治療仍然是唯一根治GIST的手段，因此在進(jìn)行術(shù)前評估后，能對GIST患者進(jìn)行R0切除并且不會因?yàn)槁?lián)合周圍臟器切除造成器官功能受損的前提下，應(yīng)首先考慮進(jìn)行外科手術(shù)切除。

2000年前后，選擇性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）STI571（隨后命名為伊馬替尼）開始進(jìn)入從事GIST基礎(chǔ)和臨床研究的學(xué)者的視線。伊馬替尼通過與配體的競爭性的結(jié)合，抑制某些酪氨酸激酶受體，包括KIT、PDGFRA、PDGFRB、Bcr-Abl等。因?yàn)橹耙榴R替尼成功通過抑制Bcr-Abl治療慢性髓性白血病的結(jié)果，啟發(fā)了研究人員通過抑制KIT受體治療GIST。1例晚期GIST患者在多線化療應(yīng)用下仍廣泛進(jìn)展的狀態(tài)下，于2000年3月首次接受伊馬替尼的治療，其療效顯著超出了研究者的預(yù)期[8]。很快伊馬替尼的療效在美國和歐洲的2項(xiàng)試驗(yàn)得到證實(shí)。由于伊馬替尼的應(yīng)用，使晚期GIST患者中位生存期較前延長近4倍，達(dá)到57個(gè)月[9]。

綜上所述，對于GIST發(fā)生機(jī)制及藥物研究的深入認(rèn)識，形成了外科手術(shù)結(jié)合靶向藥物治療的公認(rèn)治療模式，而針對不同GIST患者的個(gè)體化治療是療效能否最大化的關(guān)鍵。

2 個(gè)體化治療

2008年4月，美國國立衛(wèi)生署（NIH）達(dá)成了GIST切除后風(fēng)險(xiǎn)分級的新的共識，較2002年版的區(qū)別是將原發(fā)腫瘤部位（非原發(fā)于胃的GIST較原發(fā)于胃的GIST預(yù)后差）和腫瘤破裂也作為預(yù)后的基本評估指標(biāo)[10]。中國CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會在《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）》中也推薦此分級標(biāo)準(zhǔn)，并將手術(shù)指征定為腫瘤最大徑線＞2cm的GIST[11]。在臨床實(shí)踐中，可根據(jù)不同的GIST患者進(jìn)行不同的個(gè)體化治療。

2.1 無需治療的GIST

腫瘤最大徑線＜2cm的局限性GIST，且無相關(guān)癥狀者，可暫時(shí)觀察不予手術(shù)治療，定期復(fù)查CT、內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲等即可。而位于直腸的GIST由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除，因此可放寬手術(shù)指征。

2.2 應(yīng)進(jìn)行外科手術(shù)治療的GIST

手術(shù)適應(yīng)證：（1）對于腫瘤最大徑線＞2cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除；而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除，但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（2）對于腫瘤最大徑線≤2cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。位于胃的無癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險(xiǎn)分級（不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性）。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。（3）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對待：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。④分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。（4）急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，需行急診手術(shù)。

手術(shù)原則：（1）手術(shù)目標(biāo)是盡量爭取達(dá)到腫瘤的R0切除。如果初次手術(shù)僅為R1切除，預(yù)計(jì)再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險(xiǎn)可以控制，不會造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二次手術(shù)。在完整切除腫瘤的同時(shí)，應(yīng)避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。（2）腫瘤破潰出血原因之一為較少發(fā)生的自發(fā)性出血。另外是手術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成破潰出血，因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。（3）對于術(shù)后切緣陽性，目前國內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療。

另外，腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，所以不推薦常規(guī)應(yīng)用。如果腫瘤直徑≤5cm，可以考慮在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行腹腔鏡切除。推薦術(shù)中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。對于＞5cm的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)[12]。再者，由于GIST起源于黏膜下，生長方式多樣，內(nèi)鏡下恐難行根治性切除，且并發(fā)癥高，不常規(guī)推薦。

2.3 應(yīng)先進(jìn)行靶向藥物術(shù)前治療，而后采取外科手術(shù)治療的GIST

2011年NCCN指南中，專家組經(jīng)過討論，達(dá)成共識，同意將GIST的“新輔助治療”改名為“術(shù)前治療”。術(shù)前治療的意義在于：減小腫瘤體積，降低臨床分期；縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加根治性切除機(jī)會；對于特殊部位的腫瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能；對于瘤體巨大，術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。

術(shù)前治療的適應(yīng)證：（1）術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除；（2）腫瘤體積巨大（＞10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；（5）估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)[13～15]。一般認(rèn)為，給予伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜。過度延長術(shù)前治療時(shí)間可能會導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥。術(shù)前治療時(shí)，推薦伊馬替尼的初始劑量為400mg／d[16]。對于腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評估病情，尚可手術(shù)者（有可能完整切除病灶），應(yīng)及時(shí)停用藥物，及早手術(shù)干預(yù)；不能手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者采用二線治療。建議術(shù)前停藥1周左右，待患者的基本情況達(dá)到要求，即可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行藥物治療。對于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可以參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)；對于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無論是否達(dá)到R0切除），術(shù)后治療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。

2.4 GIST術(shù)后輔助治療

目前推薦有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者作為輔助治療的適合人群，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評估標(biāo)準(zhǔn)推薦采用NIH的2008年版GIST切除后風(fēng)險(xiǎn)分級。美國外科協(xié)會（ASOCOG）Z9001研究證明，具有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的GIST完整切除后，應(yīng)用伊馬替尼輔助治療1年可明顯改善患者的無復(fù)發(fā)生存率[17]。ASOCOGZ9001亞組分析提示，不同基因突變類型患者應(yīng)用輔助治療的獲益存在差異，c-kit外顯子11突變與PDGFRA非D842V患者行輔助治療可以獲益；同時(shí)，尚沒有充分證據(jù)顯示c-kit外顯子9突變GIST能否從輔助治療中獲益；而PDGFRA D842V突變與野生型GIST行輔助治療未能獲益[18]。SSGXVIII/AIO研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論。目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400 mg/d；治療時(shí)限：對于中?；颊撸瑧?yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年；高危患者，輔助治療時(shí)間為3年。國內(nèi)北京腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究將服藥時(shí)間延長至5年，然后比較服藥5年與服藥3年的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的差異，相信很快就會有關(guān)于是否需要服藥5年的新的證據(jù)。

2.5 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或不可切除GIST的治療

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400mg/d。如伊馬替尼治療有效，應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性[19]。c-kit外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800mg/d與400mg/d比較可獲得更長的無進(jìn)展生存期（PFS），推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼[20]。鑒于國內(nèi)臨床實(shí)踐中多數(shù)患者無法耐受伊馬替尼800mg/d治療。因此，對于c-kit外顯子9突變的國人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d。對于伊馬替尼產(chǎn)生耐藥或不能耐受的GIST患者可采用二線用藥舒尼替尼，能夠改善疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期[21]。舒尼替尼的用藥劑量和方式尚缺乏隨機(jī)對照研究的證據(jù)，37.5mg/d連續(xù)服用與50mg/d（4/2）方案均可選擇。

目前，對于GIST這種實(shí)體瘤的認(rèn)識已經(jīng)日漸清晰，而外科手術(shù)結(jié)合靶向藥物的個(gè)體化治療已經(jīng)成為公認(rèn)的治療模式，因此在臨床實(shí)踐中我們要根據(jù)不同的GIST患者采取相應(yīng)的治療方案，以期療效的最大化，而使患者最終受益。

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