羅 荷，秦廷莉

（中日友好醫(yī)院 心內科，北京 100029）

急性心肌梗死與消化道出血均為內科危急重癥，當二者同時出現(xiàn)，患者死亡率迅速升高。尤其在當今對冠心病患者積極抗血小板治療的時代，合并消化道出血的現(xiàn)象不容忽視。Yung等[1]在一項關于ST段抬高的急性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者研究中發(fā)現(xiàn)，在院期間8.9%合并上消化道出血，9.9%合并包括上消化道出血、經胃鏡證實的胃潰瘍及十二指腸潰瘍。Su等[2]的研究顯示，STEMI患者接受抗血小板抗凝治療后3.5%出現(xiàn)消化道出血，導致該類患者住院時間延長，住院期間死亡率增加。在幾個關于急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）的研究中，0.7%～3.0%的患者合并消化道出血，STEMI患者與非ST段抬高的急性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）及不穩(wěn)定性心絞痛患者相比有更高的消化道出血發(fā)生率。消化道出血可繼發(fā)于急性心肌梗死之后，消化道出血亦可引發(fā)心肌梗死或無癥狀性心肌缺血。Chien小組的觀察發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的冠心病患者出現(xiàn)消化道出血后約4.5%發(fā)生心肌梗死，約25%發(fā)生心肌缺血[3]。

1 急性心肌梗死合并消化道出血的病理生理機制

急性心肌梗死可以通過以下幾方面引起消化道出血。首先，應激可導致消化性潰瘍。其次，急性心肌梗死后心臟泵衰竭或惡性心律失常，導致體循環(huán)低血壓、外周灌注不足，機體通過血管舒縮進行自我調節(jié)，腸系膜動脈收縮使胃腸道血流減少保證大腦、心臟灌注。而胃腸粘膜恰恰對低灌注非常敏感，在這種情況下很容易出現(xiàn)胃腸粘膜缺血、糜爛以致出血。另外，急性心肌梗死治療中抗凝抗血小板的應用可引起既往有消化道出血病史或消化道潰瘍的患者發(fā)生再出血。

既往冠心病史或有冠心病高危因素的患者，發(fā)生消化道大出血后易并發(fā)心肌梗死。大量失血后導致的低血容量會引起心臟低灌注、攜氧血紅蛋白數(shù)量減少，致使心臟供氧能力下降，而同時引起的心動過速卻使心臟需氧增加，供求不平衡是導致心肌缺血的一大誘因。大量失血后凝血系統(tǒng)被激活，凝血功能增強是導致血栓形成的重要因素。低血容量興奮交感系統(tǒng)引起冠脈收縮，增加原有冠脈內不穩(wěn)定斑塊破裂的風險。消化道出血后某些治療手段如應用垂體后葉素、輸血，亦會增加心肌缺血的發(fā)生。

2 急性心肌梗死合并消化道出血的預防

哪些因素易導致急性心肌梗死患者并發(fā)消化道出血呢？Su[2]的研究顯示，心源性休克、腎功能減退及既往消化道出血病史是STEMI患者并發(fā)消化道出血的獨立預測因子[2]。Yung等[1]在關于STEMI患者研究中通過多變量回歸分析顯示，年齡、Killip分級Ⅲ～Ⅳ級、呼吸衰竭是在院心?；颊甙l(fā)生消化道出血及消化性潰瘍強有力的預測因子[1]。冠心病患者雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板藥物的使用、藥物涂層支架廣泛應用要求雙聯(lián)抗血小板時間的延長、大劑量阿司匹林的應用，亦為消化道出血的發(fā)生埋下隱患。CREDO試驗對接受經皮冠狀動脈介入 （percutaneous coronary intervention，PCI）的患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組較單用阿司匹林組，消化道出血發(fā)生率明顯增加（1.4%vs 0.3%，P＜0.05）[4]。CURE試驗顯示，隨著阿司匹林日劑量的增加，75mg～100mg組、101mg～199mg組、200mg～325mg組患者主要出血包括消化道出血事件明顯增加（1.9%，2.8%，3.7%，P＜0.05）[5]。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）2011年關于《非ST段抬高型急性冠脈綜合癥診斷及治療指南》首次推薦CRUSADE評分用于冠心病患者出血風險評估，評分項目包括基線紅細胞壓積、肌酐清除率、心率、性別、有無慢性心衰征象、既往血管性疾病史、糖尿病史及收縮壓等[6]。基于以上研究，對于急性心肌梗死患者，在評估心肌缺血的同時也需要評估消化道出血的風險，高危因素越多，出血風險越大。對于消化道出血風險較大的患者，要密切關注患者有無異常腹部癥狀及體征，觀察嘔吐物顏色及大便顏色，監(jiān)測血紅蛋白變化及大便潛血試驗，治療上適當減少阿司匹林劑量、縮短雙聯(lián)抗血小板時間、應用胃粘膜保護劑。多個臨床試驗證實，有消化道出血高危因素的ACS患者在服用抗血小板藥物同時預防性使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），可有效減少消化道出血的發(fā)生[7，8]。而對于危急重癥患者，PPI有助于降低應激性潰瘍導致的出血[9]。2011ESC關于《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷及治療指南》推薦既往有消化道潰瘍或消化道出血史的冠心病患者，治療冠心病的同時可給予質子泵抑制劑（PPI，最好除外奧美拉唑）[6]。我國亦有相關試驗證據(jù)，中國解放軍總醫(yī)院的研究入選665例具備高危消化道出血風險的ACS患者（年齡≥75歲、消化性潰瘍病史、消化道出血病史、心源性休克、慢性腎功能不全），在常規(guī)冠心病治療的基礎上隨機分為泮托拉唑組（40mg/次，2次/d）和安慰劑組，連續(xù)服用7d，結果顯示，預防性使用泮托拉唑可有效減少在院期間消化道出血的發(fā)生[10]。經PCI術者綜合評估后，部分患者可考慮單純球囊擴張或選用金屬裸支架，以減少PCI術后對雙聯(lián)抗血小板藥物的長期依賴，避免因消化道出血中斷或停用抗血小板藥物。

部分患者心肌缺血或心肌梗死后常無典型胸痛癥狀，尤其老年人。而部分患者心肌缺血后表現(xiàn)為上腹部不適，與消化道癥狀混雜不易區(qū)分。因此，如何避免或早期發(fā)現(xiàn)消化道出血繼發(fā)心肌缺血或心肌梗死，識別高危因素尤其重要。Chien等[3]研究小組通過兩期臨床試驗建立了一個預測服用阿司匹林的冠心病患者出現(xiàn)消化道出血后導致心肌缺血（包括心肌梗死）的危險評分模型[3]。在第1期試驗中，對224例患者的臨床資料進行多因素回歸分析后顯示以下幾項為獨立預測因子：年齡＞75歲，收縮壓＜110mmHg，舒張壓＜85mmHg，紅細胞壓積＜30%，血清尿素氮與肌酐比值＞30，2支冠脈病變及3支冠脈病變，并分別賦予以上各因素1分，1分，2分，1分，1分，1分，2分。在第2期試驗中對110例患者使用上述評估模型，＞5分的患者顯示出較高的心肌缺血（包括心肌梗死）發(fā)生率，敏感性和特異性分別為96.6%和86.4%。該小組同時建議，對于評分＞5分的患者，因臨床癥狀不典型，密切監(jiān)測心電圖及心肌酶變化是盡早發(fā)現(xiàn)心肌缺血簡便而有效的方法。近幾年缺少類似研究，但以上研究結果給予我們很大啟發(fā)，對于高齡、低血壓、低灌注而冠脈病變嚴重的患者，必須警惕消化道大出血的發(fā)生，結合以上我們討論的病理生理機制，我們認為在發(fā)生消化道出血后，盡快補充血容量、阻止進一步失血、維持血流動力學穩(wěn)定保證心臟灌注，是預防心肌梗死的有效手段，而監(jiān)測心電圖及心肌酶動態(tài)改變有助于早期發(fā)現(xiàn)心肌缺血及心肌梗死。

3 急性心肌梗死合并消化道出血的治療

3.1 抗凝抗血小板治療方案的調整

出現(xiàn)急性心肌梗死合并消化道出血時，首先想到是否停用抗血小板藥物以減少出血或預防再出血。阿司匹林和氯吡格雷，停用哪種，停多長時間，目前尚無明確回答。近年來大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療對急性冠脈綜合征患者明顯有益，雙抗已成為共識。而當患者發(fā)生消化道出血時，就要考慮停用對消化道影響較大的藥物。現(xiàn)有證據(jù)表明，阿司匹林抑制粘膜前列腺素的合成從而誘發(fā)潰瘍形成，其抑制血栓素A2介導的血小板功能不是劑量依賴型的，而它引起的PGE-2介導的粘膜細胞保護功能下降卻是劑量依賴型的[11]。氯吡格雷不引起新發(fā)潰瘍的形成，僅抑制血小板釋放促進內皮增殖和加速修復潰瘍的血管前生長因子，如血管內皮生長因子，從而延遲消化性潰瘍的修復[12]?；诖耍嘘P急性冠脈綜合征/急性心肌梗死的指南中均提及，對阿司匹林禁忌者，可長期服用氯吡格雷。但中斷抗血小板治療帶來支架內血栓及再發(fā)心?；蛩劳龅娘L險常常給臨床決策的制定帶來很大的困難。一項涵蓋5萬余冠心病患者的meta分析顯示，停用阿司匹林導致冠脈內血栓事件的風險增加1.8倍，對于ACS患者這種風險更高[13]。而一項關于2229例植入藥物涂層支架患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，提前停用抗血小板治療是發(fā)生支架內血栓強有力的預測因子[14]。因此，需對個體情況充分分析，力爭做出一個利大于弊的選擇。在不得已停用抗血小板藥物后，根據(jù)患者出血情況盡快恢復使用。Rockall教授建立了一個評分系統(tǒng)，可用于急性消化道出血患者再出血及死亡的評估，評分項目包括年齡、是否合并休克狀態(tài)、伴隨疾病及內鏡下胃粘膜表現(xiàn)，評分＜5分認為再出血風險較低，評分≥5分則發(fā)生消化道再出血風險較高。一項關于健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，停用阿司匹林96h后出血時間可全部恢復正常，144h后檢測血小板功能全部恢復正常[15]。在出血患者，由于自身凝血系統(tǒng)的激活，血小板功能恢復的時間可能更短。目前雖無指南明確建議，但采取以下措施可能是合理的：嚴重消化道出血的患者，可停用阿司匹林和氯吡格雷24h，根據(jù)胃腸道損傷的情況及針對出血治療的反應，盡可能在1～2d內恢復氯吡格雷，在1～2周內恢復阿司匹林[16]。

3.2 PPI及H2RA的使用

發(fā)生消化道出血后，抑酸治療很關鍵。PPI及H2RA哪種更有效？既往研究表明，在服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的患者中，PPI比H2RA更有效地預防上消化道出血的發(fā)生[17]。2012年最新一項關于PPI及H2RA在ACS患者中的頭對頭研究也證實了這一點[8]。而發(fā)生消化道出血后，胃腸粘膜形成血痂、自我修復的過程均為pH依賴性，最佳胃內pH值為5左右，常規(guī)劑量的H2RA達不到該抑酸要求，控制上消化道出血效果較差，因此發(fā)生消化道出血后仍首選PPI。

然而，體外實驗證實PPI與氯吡格雷競爭結合肝臟CYP2C19，致使氯吡格雷生物利用度下降、抗血小板效果減弱[18]，這一點使PPI的使用受到質疑。單純從藥理上講，可以通過加大氯吡格雷的用量來克服這一缺陷，但隨之帶來出血風險的增加在臨床上卻很棘手。深入的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19存在基因多態(tài)性，在不同種族、同一種族不同個體之間均存在差異性，不同患者對抗血小板藥物的反應也不一致，因此檢測CYP2C19基因和血小板功能或許可為氯吡格雷的使用增加更多臨床指導。而藥理學顯示的PPI對氯吡格雷代謝的影響，是否轉化為有意義的臨床結果，目前尚無很好的臨床試驗來證實。近年來多個臨床觀察性研究對這一點尚無統(tǒng)一的結論，傾向于奧美拉唑及埃索美拉唑對氯吡格雷影響較大，而泮托拉唑的影響較小[19]。PPI與氯吡格雷的血漿半衰期均＜2h，是否可以通過間隔給藥的方式減小藥物相互作用，有待于進一步證實。專家建議指出，對于消化道出血危險因素較多的患者可預防性使用PPI，但對于低?；颊撸煌扑]常規(guī)使用PPI或H2RA[20]。

3.3 輸血

1992年，美國醫(yī)師協(xié)會制訂了臨床輸血指南，指南規(guī)定決定是否為患者輸血不是依據(jù)血紅蛋白水平，而是依據(jù)臨床癥狀，只有臨床評估貧血有可能導致較高風險的缺血并發(fā)癥時才為患者輸血，如心臟病患者因發(fā)生失血出現(xiàn)暈厥、胸痛、竇性心動過速的表現(xiàn)。臨床試驗表明，預先存在的貧血會加重急性心肌梗死患者產生不良預后。然而糾正貧血并不一定改善預后，CRUSADE組織對非ST段抬高ACS患者的調查表明輸血對預后產生不利影響[21]。輸血會激活大量炎癥介質引起血管收縮，亦會引起血小板活化、聚集，這些都會加劇血栓的形成。對急性心肌梗死患者采取限制性輸血措施可能比較合理?！?011ESC血栓工作組對急性冠脈綜合征患者出血的管理策略》中推薦，在血流動力學穩(wěn)定，沒有明顯的出血癥狀，HCT﹥25%或血紅蛋白﹥80g/L時，不建議輸血[22]。ESC2011年關于《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷及治療指南》中指出，基礎狀態(tài)下耐受良好的ACS合并出血或貧血患者，在其血流動力學穩(wěn)定、HCT﹥25%或血紅蛋白﹥70g/L時，不建議輸血治療，血紅蛋白目標值為90～100g/L，大量失血患者可同時口服補鐵[6]。

3.4 內鏡檢查及治療

單純以上消化道出血就診的患者，應在24h之內行急診胃鏡，但對于急性心肌梗死并發(fā)消化道出血的患者，內鏡檢查和治療的地位如何？內鏡檢查過程中機械性的壓力刺激傳入神經，患者的焦慮緊張，神經內分泌激素的變化及鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑的使用均可能抑制副交感神經系統(tǒng)而興奮交感系統(tǒng)，引起心動過速、心肌缺血或心律失常。1999年Cappell和Iacovone2位醫(yī)師的研究顯示，急性心肌梗死合并消化道出血的患者在血流動力學穩(wěn)定后積極行胃鏡檢查的獲益大于風險，總體并發(fā)癥7.5%，APACHEⅡ評分≥16分的患者并發(fā)癥發(fā)生率（21%）遠遠高于APACHEⅡ評分≤15分的患者，他們同時指出即使血流動力學穩(wěn)定的患者，胃鏡檢查過程中輸注壓積紅對控制心律失常及心絞痛也是有益的。結腸鏡比胃鏡對患者刺激更大，心肌梗死患者是否可耐受該項檢查，Cappell醫(yī)師設計了另一項試驗，30d之內發(fā)生過心肌梗死的患者，因急性下消化道出血行結腸鏡檢查，即使較對照組相比有略高的輕微、短暫的心血管并發(fā)癥，較高的內鏡陽性診斷結果及有效的內鏡下治療對患者來說是獲益的[23]。Patrick[24]等的研究表明，急性心肌梗死并發(fā)明顯消化道出血的患者，在PCI之前行內鏡檢查及治療與直接進行PCI相比，有較低的死亡率及并發(fā)癥，但僅僅表現(xiàn)為黑便的急性心肌梗死患者，內鏡不作為常規(guī)首要檢查。以上研究中對于急性心肌梗死患者仍積極行內鏡檢查，獲益主要來源于早期明確出血部位，進行內鏡下止血治療，為評估再出血提供危險分層依據(jù)，對減少再出血、減少因難以控制的出血而進行外科手術幾率和減少輸血需求，為冠心病患者下一步制定抗血小板治療方案提供指導信息。

部分以消化道出血入院但臨床評估可能會引起心肌缺血或心肌梗死的高?；颊?，還要積極行急診內鏡嗎？Ching等[25]的研究顯示，急性心肌梗死并非消化道出血患者行急診內鏡檢查的常見并發(fā)癥，既往冠心病史、就診時低血壓及低血紅蛋白、持續(xù)的休克狀態(tài)為急診內鏡檢查并發(fā)心肌梗死的高危因素。這就提示我們，穩(wěn)定的血流動力學及氧合狀態(tài)，可以減少急診內鏡操作帶來的風險。

3.5 其他治療措施

消化道出血時采取內鏡下注射腎上腺素及口服凝血酶，目前尚無證據(jù)表明局部應用該類藥物導致全身并發(fā)癥。鉍劑、硫糖鋁、吉法酯對保護胃黏膜、促進潰瘍愈合有一定的療效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗證實。

綜上所述，臨床工作中應積極識別高危因素，盡可能預防急性心肌梗死合并消化道出血的發(fā)生，針對每位患者情況具體分析，采取個體化治療。

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