王 勇，范書英

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）能有效降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后再狹窄發(fā)生率，但近年DES支架內(nèi)晚期和超晚期血栓形成所導(dǎo)致的死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)引起越來越多的關(guān)注[1]。提前中斷的雙聯(lián)抗血小板（dual antiplatelet，DAPT）治療被認(rèn)為是最強(qiáng)的影響支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素，由此眾多指南推薦DES植入術(shù)后DAPT治療至少維持12個(gè)月甚至更長(zhǎng)[2]。然而延長(zhǎng)的DAPT治療不僅增加了醫(yī)療費(fèi)用，也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此確定PCI術(shù)后最佳的DAPT治療時(shí)限非常重要。EXCELLENT研究[3]目的是評(píng)價(jià)DES植入后DAPT治療6個(gè)月是否劣于指南推薦的12個(gè)月。

1 研究簡(jiǎn)介

EXCELLENT研究是一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、2×2析因設(shè)計(jì)、多中心的非劣性研究。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：至少有1支冠脈病變且參考直徑介于2.25mm～4.25mm之間、狹窄程度＞50%，同時(shí)有心肌缺血證據(jù)，如穩(wěn)定心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、近期心肌梗死、隱匿性心肌缺血、負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性或與心肌缺血一致的心電圖的動(dòng)態(tài)變化等。排除標(biāo)準(zhǔn)：72h內(nèi)的心肌梗死、重度心功能不全（EF＜25%）或心源性休克、既往支架植入病史、Hb＜10g/dL或血小板＜10萬(wàn)/mm3、肝腎功能衰竭、顯著的左主干病變（＞50%）、慢性閉塞性病變及真正雙分叉病變等。

EXCELLENT研究共入選了1443例患者，按照1：1原則隨機(jī)分為DAPT-6個(gè)月組（DAPT-6個(gè)月組：治療方案為阿司匹林100～200mg合用氯吡格雷75mg/d，之后單用阿司匹林治療）和12個(gè)月組（DAPT-12個(gè)月組：治療方案為阿司匹林100～200mg+氯吡格雷75mg/d共12個(gè)月）。患者同時(shí)按照3：1的原則隨機(jī)接受依維莫司支架或西羅莫司支架植入。PCI術(shù)前、術(shù)后均接受標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。分別于術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪。主要觀察靶血管失敗率，定義為隨機(jī)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的心血管死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)為全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、靶病變血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓形成、出血、腦血管事件。安全性終點(diǎn)包括死亡、心肌梗死、中風(fēng)、支架內(nèi)血栓形成和主要出血。

2 研究結(jié)果

2.1 基線特征

2組基線特征無(wú)顯著差異，但DAPT-6個(gè)月組既往心肌梗死發(fā)生率較DAPT-12個(gè)月更為常見（6.5%vs 3.7%，P＜0.05）。冠脈造影和術(shù)中資料2組無(wú)顯著差異。

2.2 主要終點(diǎn)發(fā)生率

意向治療人群中DAPT-6個(gè)月組靶血管失敗率共發(fā)生34例，DAPT-12個(gè)月組30例，1年時(shí)累計(jì)靶血管失敗率分別為4.8%vs 4.3%（P＞0.05），即DAPT-6個(gè)月方案并不劣于DAPT 12個(gè)月。對(duì)隨訪6個(gè)月時(shí)無(wú)事件人群進(jìn)行的關(guān)鍵數(shù)據(jù)分析顯示，DAPT-6個(gè)月組的靶血管失敗風(fēng)險(xiǎn)并不高于DAPT-12個(gè)月組。。

2.3 次要終點(diǎn)發(fā)生率

無(wú)論意向治療人群還是總方案人群，2組次要終點(diǎn)發(fā)生率均無(wú)顯著差異。雖然DAPT-6個(gè)月組支架內(nèi)血栓發(fā)生率有高于DAPT-12個(gè)月組的趨勢(shì)，但2組死亡或心肌梗死的發(fā)生率并無(wú)顯著差異。意向治療人群DAPT 6個(gè)月組與12個(gè)月組相比，支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.9%vs 0.1%（P＞0.05），死亡或心肌梗死的發(fā)生率2.4%vs 1.9%（P＞0.05）?？偡桨溉巳褐Ъ軆?nèi)血栓發(fā)生率1.2%vs 0.2%（P＞0.05），死亡或心肌梗死的發(fā)生率為2.7%vs 2.1%（P＞0.05）。

2.4 支架內(nèi)血栓形成的具體情況（表1）

DAPT-6個(gè)月共發(fā)生6例支架內(nèi)血栓形成，其中5例發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi)，1例發(fā)生在6個(gè)月之后，停用氯吡格雷89d之后。DAPT-12個(gè)月組僅有1例發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，發(fā)生在術(shù)后d7。

2.5 亞組分析

預(yù)先設(shè)定的亞組分析顯示，無(wú)論患者是否診斷ACS、是否存在分叉或多支病變、其年齡是否≥65歲、左室射血分?jǐn)?shù)是否≥50%、植入的是依維莫司還是西羅莫司支架，DAPT 6個(gè)月與12個(gè)月組比較主要終點(diǎn)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。但是否存在糖尿病卻對(duì)臨床結(jié)果有影響。

與DAPT-12個(gè)月組比較，糖尿病亞組DAPT-6個(gè)月組靶血管失敗率較更為常見（危險(xiǎn)比3.16，P＜0.05）；心肌梗死和再次靶血管重建發(fā)生率顯著增高（心肌梗死4.5%vs 1.1%(P＜0.05），再次靶血管重建5.3%vs 1.9%，P＜0.05）；血栓形成方面，DAPT-6個(gè)月組共有5例發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，DAPT-12個(gè)月組無(wú)一例發(fā)生，雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但接受西羅莫司支架的患者DAPT-6個(gè)月靶血管失敗率較12個(gè)月有明顯升高趨勢(shì)，接受依維莫司支架的患者差異不明顯。

綜上所述，EXCELLENT研究最主要的發(fā)現(xiàn)在于DES支架植入后6個(gè)月的DAPT在主要終點(diǎn)靶血管失敗率和次要終點(diǎn)包括死亡/心肌梗死、再次血運(yùn)重建或主要的心腦血管事件方面均并不劣于12個(gè)月的DAPT治療。提示DES植入后DAPT治療6個(gè)月即可，12個(gè)月的DAPT方案并不能明顯增加臨床獲益。雖然DAPT－6個(gè)月有增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但EXCELLENT研究中多數(shù)支架內(nèi)血栓形成發(fā)生在DAPT治療期間，與提前中斷DAPT治療是否存在必然聯(lián)系并不清楚，但僅憑該研究不能得出結(jié)論性的推斷。

EXCELLENT研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)在于并存糖尿病對(duì)臨床結(jié)果的影響。糖尿病人群DES植入術(shù)后DAPT 6個(gè)月靶血管失敗率明顯高于12個(gè)月。因此，糖尿病患者DES植入后建議更長(zhǎng)時(shí)間的DAPT治療。盡管其他亞組之間DAPT治療時(shí)限長(zhǎng)短對(duì)臨床終點(diǎn)事件無(wú)影響，但推測(cè)高?；颊咄瑯有枰L(zhǎng)時(shí)間的DAPT治療。EXCELLENT研究有助于醫(yī)生針對(duì)患者的具體情況選擇個(gè)體化的抗血小板方案，比如需要擇期手術(shù)的患者或出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，可選擇6個(gè)月的抗血小板方案。

EXCELLENT研究存在一定的局限性：（1）主要終點(diǎn)采用靶血管失敗率而非臨床硬終點(diǎn)；（2）事件發(fā)生率比預(yù)想的要低；（3）研究并非安慰劑對(duì)照；（4）本研究中診斷ACS而被分入DAPT 6個(gè)月組的患者其抗血小板方案不符合現(xiàn)有指南推薦。以上因素最終影響了研究結(jié)果。

2010年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，DES植入后DAPT治療維持12個(gè)月以上并不比單用阿司匹林更有效[4]。另有注冊(cè)研究顯示，DES植入6個(gè)月后中斷DAPT治療并不顯著增加支架內(nèi)血栓及主要心血管事件發(fā)生率，6個(gè)月與12個(gè)月的DAPT方案臨床凈獲益相似[5，6]。但這些研究因?yàn)橐患?jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率低于預(yù)想以及非隨機(jī)研究而未受到重視。

不同的支架需要的DAPT時(shí)間可能有所不同。2011年TCT支架血栓大型薈萃分析對(duì)共計(jì)13259例患者的分析顯示，依維莫司支架植入6個(gè)月后間斷或永久中斷DAPT并不明顯增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。2012年一項(xiàng)永久停用DAPT的薈萃分析對(duì)6789例患者的分析結(jié)果顯示，依維莫司支架植入1個(gè)月之后的任何時(shí)間點(diǎn)永久性停用DAPT對(duì)支架內(nèi)血栓形成均無(wú)影響。100余個(gè)隨機(jī)對(duì)照和注冊(cè)研究、超過45000例患者的薈萃分析顯示，依維莫司植入后DAPT僅需3個(gè)月[7，8]。目前依維莫司支架已獲得首個(gè)DAPT 3個(gè)月的CE認(rèn)證。

總之，2012年ESC STEMI指南、2012年ACCF/AHA NSTEMI/UA指南更新和2011年中國(guó)PCI指南[9]均推薦PCI術(shù)后DAPT治療維持12個(gè)月（ⅠB）。PCI術(shù)后DAPT的最佳時(shí)限有待于正在進(jìn)行的大規(guī)模的ISAR-SAFE的研究結(jié)果。目前，臨床實(shí)踐中仍應(yīng)遵循現(xiàn)行指南推薦，PCI術(shù)后DAPT治療維持12個(gè)月。

表1 支架內(nèi)血栓形成的具體情況

[1] Bonaca MP，Wiviott SD，Braunwald E，et al.American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death：observations from the TRITON-TIMI 38 trial（Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38）[J].Circulation，2012，125（4）：577-583.

[2] ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation：The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the european society of cardiology（ESC）.ESC Committee for Practice Guidelines[J].Eur Heart J，2012，24.

[3] Gwon HC，Hahn JY，Park KW，et al.Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drugeluting stents：the efficacy of xience/promus versus cypher to reduce late loss after stenting（EXCELLENT）randomized，multicenter study[J].Circulation，2012，125（3）：505-513.

[4] Park SJ，Park DW，Kim YH，et al.Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents[J].N Engl J Med，2010，15（15）：1374-1382.

[5] Airoldi F，Colombo A，Morici N，et al.Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment[J].Circulation，2007，14（7）：745-754.

[6] Kimura T，Morimoto T，Nakagawa Y，et al.Antiplatelet therapy and stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation[J].Circulation，2009，24（7）：987-995.

[7] Hahn JY，Song YB，Choi JH，et al.Three-month dual antiplatelet therapy after implantation of zotarolimus-eluting stents：the DATE（Duration of Dual Antiplatelet Therapy AfterImplantation of Endeavor Stent）registry[J].Circ J，2010，74（11）：2314-2321.

[8] Silber S，Windecker S，Vranckx P，et al.RESOLUTE all comers investigators.Unrestricted randomised use of two new generation drug-eluting coronary stents：2-year patient-related versus stent-related outcomes from the RESOLUTE all comers trial[J].Lancet，2011，9（9773）：1241-1247.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012（簡(jiǎn)本）[J]．中華心血管病雜志，2012，40（4）：271-277．