崔玉瓊，楊海城

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150086)

腦膠質(zhì)瘤是最常見且致死率極高的惡性腦腫瘤，其中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在惡性程度及發(fā)病率上占有較高的比重，其平均生存期只有14個(gè)月［1］。目前，國(guó)際上常規(guī)的手術(shù)輔以放、化療綜合治療方案仍不能取得滿意療效。因此，尋找新的抗膠質(zhì)瘤藥物及其作用靶點(diǎn)成為近年國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。中藥中有許多抗腫瘤作用的天然藥物，其成分逐漸被提純，相關(guān)機(jī)制也在不斷研究中，這就為中藥在腫瘤治療上提供了更多的理論依據(jù)，使中藥在未來腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。綜合目前的研究成果，中藥活性成分抗惡性腫瘤的機(jī)制研究主要集中在以下幾方面:1)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。2)調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期。3)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。4)抑制腫瘤的血管生成。本文就近年國(guó)內(nèi)外在治療膠質(zhì)瘤研究中發(fā)現(xiàn)的中藥活性成分及其作用靶點(diǎn)和機(jī)制方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 姜黃素

姜黃素(Curcumin)是姜科植物根莖提取物的主要成分。由于姜黃素能夠抑制多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移［2－3］，并且作為食物和傳統(tǒng)中藥中的天然提取物，具有可靠的藥物安全性，成為腫瘤預(yù)防和治療中極具前景的藥物。

Perry等［2］通過研究證實(shí)，在體外試驗(yàn)中，姜黃素以濃度依賴的方式明顯抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87的增殖，同時(shí)抑制大鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞RBE4的增殖、遷移和血管生成，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中同樣表現(xiàn)出明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成作用。不僅如此，姜黃素具有針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性。Dhandapani等［3］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，而以相同濃度作用于原代培養(yǎng)的腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)，不但沒有對(duì)細(xì)胞造成損傷，相反顯示出抗氧化損傷的神經(jīng)保護(hù)作用;而且，將臨床應(yīng)用濃度的姜黃素作用于原代培養(yǎng)腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)亦未觀察到細(xì)胞毒性作用。

關(guān)于姜黃素抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制，目前的研究主要包括以下幾點(diǎn):1)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。姜黃素調(diào)節(jié)細(xì)胞中一些蛋白的表達(dá)和活性，包括誘導(dǎo)活化caspase－8，增加Bax與Bcl－2比值，促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C，增加細(xì)胞質(zhì)中Smac/Diablo水平，降低 IAPs、NFκB水平以及增加鈣蛋白酶、caspase－3/7活性等等，共同導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡［4－5］。2)調(diào)控細(xì)胞周期。姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，其機(jī)制包括下調(diào)CCNE1、E2F1和CDK2及上調(diào)PTEN基因的表達(dá)，并可能與姜黃素降低端粒酶活性有關(guān)［6］。3)調(diào)節(jié)信號(hào)通路。有文獻(xiàn)報(bào)道，JAK1，2/STAT3［7］、P53［8］、RB［8］、PI3K/Akt［9］和NFκB［9］等信號(hào)通路參與了姜黃素抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制。本課題組尚未發(fā)表的研究證實(shí)，姜黃素以濃度和時(shí)間依賴的方式抑制膠質(zhì)瘤的增殖、侵襲和凋亡，且明顯抑制裸鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠下調(diào)Hedgehog信號(hào)通路活性，表明Hedgehog信號(hào)通路也可能是姜黃素抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制之一。姜黃素抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制仍未完全清楚，其確切的主要機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

2 白藜蘆醇

白藜蘆醇(Resveratrol)是從葡萄皮中提取的一種天然抗氧化劑［10］，是近年應(yīng)用比較廣泛的抗腫瘤中藥。

白藜蘆醇抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制有:1)抑制細(xì)胞增殖。研究表明，白藜蘆醇影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，導(dǎo)致DNA的損傷，從而抑制細(xì)胞的增殖［11］。2)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇以濃度和時(shí)間依賴的方式促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，機(jī)制包括下調(diào)Bcl－2、Bcl－XL蛋白的表達(dá)和上調(diào)Bax與caspase－3的表達(dá)水平等［12］。3)抑制細(xì)胞侵襲。研究顯示，白藜蘆醇作用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，減少其基質(zhì)金屬蛋白酶－2(Matrix Metalloproteinase－2，MMP－2)和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine，SPARC)的表達(dá)［13］，同時(shí)抑制 NFκB 信號(hào)通路活性，并減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解所需的尿激酶型纖溶酶原激活劑及其受體的表達(dá)［13］，這些機(jī)制均導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲力的下降。4)抑制血管生成。Tseng等［14］將白藜蘆醇作用于大鼠RT－2膠質(zhì)瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其VEGF的表達(dá)水平明顯下降，同時(shí)證明白藜蘆醇以濃度和時(shí)間依賴方式抑制臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，兩種機(jī)制均可抑制腫瘤的血管生成。

此外，白藜蘆醇還有加強(qiáng)替莫唑胺化療效果及增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對(duì)放射線敏感性的作用。Lin等［15］從體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明其增強(qiáng)替莫唑胺療效可能與減少ROS/ERK信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)性的自我吞噬進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。不僅如此，白藜蘆醇還可以增強(qiáng)惡性膠質(zhì)瘤對(duì)放射線的敏感性［16］。

3 大麻素

大麻的主要活性成分為四氫大麻酚(Δ9－Tetrahydrocannabinol，THC)，其在人體內(nèi)主要通過細(xì)胞膜上CB1和CB2兩種受體發(fā)揮作用。CB1主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，大麻作用于其產(chǎn)生精神作用;CB2被認(rèn)為主要存在于人體的免疫細(xì)胞中，近年在膠質(zhì)瘤尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中檢測(cè)到其高表達(dá)，并且與腫瘤的惡性程度相關(guān)［17］，這也暗示了其作為惡性膠質(zhì)瘤治療的靶點(diǎn)。Sánchez等［18］的研究表明，選擇性激活 CB2受體能夠抑制裸鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)。尋找和研制選擇性地作用于CB2受體，同時(shí)避免激活CB1受體所誘發(fā)精神作用的藥物是近年研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。2004年，Massi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，大麻提取物大麻二酚(Cannabidiol，CBD)兼具抗膠質(zhì)瘤作用的同時(shí)能夠避免產(chǎn)生精神上的副作用，被視為較有前途的抗膠質(zhì)瘤藥。

綜合近年的研究，THC抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制主要有:1)抑制細(xì)胞遷移和侵襲。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，THC可以下調(diào)細(xì)胞MMP－2［20］和金屬蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitors of Metallo － Proteinasese，TIMPs)［21］的表達(dá)水平，并且二者抑制細(xì)胞遷移和侵襲的作用均可以通過CB2受體激動(dòng)劑JWH－133來模擬，也可以通過抑制神經(jīng)酰胺的合成和下調(diào)p8蛋白的表達(dá)取消這種作用［20－21］。2)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究表明，神經(jīng)酰胺的水平與人類膠質(zhì)瘤的惡性程度及預(yù)后有關(guān)［22］，THC能夠通過激活CB2受體使神經(jīng)酰胺重新合成，進(jìn)而上調(diào)p8蛋白表達(dá)水平來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［23］。3)抑制血管生成。Blázquez等［24］認(rèn)為 THC 是通過減少VEGF的生成及降低VEGF受體－2的活化來抑制VEGF信號(hào)通路活性，從而抑制腫瘤血管生成的。

此外，有研究表明THC和CBD能夠通過激發(fā)細(xì)胞的自我吞噬增強(qiáng)替莫唑胺抗膠質(zhì)瘤的藥效［25］，表現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景，但由于其精神效應(yīng)大麻素類僅限于科學(xué)研究，研發(fā)出國(guó)際社會(huì)認(rèn)可的大麻素類藥物仍是科學(xué)工作者們努力的目標(biāo)。

4 欖香烯

欖香烯(Elemene)是姜科植物溫郁金根莖中的提取物，由β－、γ－和δ－欖香烯組成，β－欖香烯為其活性成分。以下介紹β－欖香烯抗惡性膠質(zhì)瘤的作用及機(jī)制。

體外實(shí)驗(yàn)證明，β－欖香烯通過絲裂原活化蛋白激酶激酶3(Mitogen－activated protein kinase kinase－3，MKK3)和絲裂原活化蛋白激酶激酶6(Mitogen－activated protein kinase kinase－6，MKK6)的互相補(bǔ)償性激活機(jī)制來抑制U87和C6細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期在 G0/G1期停滯［26］;同實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，MKK3/MKK6上游的膠質(zhì)細(xì)胞成熟因子β(Glia maturation factorβ，GMFβ)也能夠影響β－欖香烯對(duì)抗膠質(zhì)瘤的作用，因此，也有望成為膠質(zhì)瘤治療的靶點(diǎn)［27］。Zhao等［28］研究表明，β－欖香烯不僅能通過分裂Hsp90/Raf－1復(fù)合體，導(dǎo)致Raf/MEK/ERK信號(hào)通路活性的下降;還能夠增加Bax與Bcl－2比值，從而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡;并且在裸鼠實(shí)驗(yàn)中可觀察到β－欖香烯抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的現(xiàn)象。此外尚有研究表明，β－欖香烯能夠增強(qiáng) U87細(xì)胞系對(duì)順鉑的敏感性［27］，暗示了其作為輔助化療藥物的潛能。

欖香烯現(xiàn)已應(yīng)用于臨床治療，并表現(xiàn)出很好的抗腫瘤效果及很少的副作用，其機(jī)制的深入研究能夠指導(dǎo)臨床合理聯(lián)合用藥，并為臨床應(yīng)用提供更確切的理論基礎(chǔ)。

5 雷公藤單體

雷公藤(Tripterygium wilfordii)單體是衛(wèi)矛科植物雷公藤的一種分離提取物，其中雷公藤甲素和雷公藤紅素被證明有抗腫瘤作用［29－30］。

雷公藤甲素抗惡性膠質(zhì)瘤的機(jī)制有:1)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的增殖，使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期;2)通過減少cyclin D1、CDK4、CDK6以及Rb蛋白的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡;3)誘導(dǎo)MAP－2介導(dǎo)的微管裂解和Rho GTP酶介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組，以致膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變［31］。林雋等［32］在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系研究中發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素抗腫瘤的機(jī)制涉及Ras、PI3K/Akt和ERK信號(hào)通路。

雷公藤由于其對(duì)人體具有較大的毒性作用，在中醫(yī)中藥的應(yīng)用中也很謹(jǐn)慎，因此，其抗腫瘤的藥用效果及副作用有待大量體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究驗(yàn)證，并盡可能去除毒性作用部分，以保證臨床用藥的安全性。

6 其他

除了以上介紹的5種外，還有很多天然藥物成分如人參皂苷［33］、三氧化二砷［34］、槲皮素［35－36］、戒酒硫［37－39］及喜樹堿［40］等，均有文獻(xiàn)報(bào)道具有抗膠質(zhì)瘤的作用，但其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

7 結(jié)語

與傳統(tǒng)化療藥物相比，中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效性和少副作用等特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。近年研究發(fā)現(xiàn)納米脂質(zhì)體能夠增加中藥的血腦屏障透過率，使其抗癌作用得到充分發(fā)揮，進(jìn)一步提高了中藥的應(yīng)用價(jià)值［6，41］。膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及病程特點(diǎn)因人而異，個(gè)體化綜合治療是未來膠質(zhì)瘤治療的趨勢(shì)，中藥活性成分的研究為增加治療手段和開展個(gè)體化治療奠定了一定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥博大精深，其在抗癌治療中的應(yīng)用仍有很多值得探索，例如，某些藥物成分有著相同的作用靶點(diǎn)及機(jī)制，其聯(lián)合應(yīng)用能否起到協(xié)同的作用值得深入研究。但相信隨著更多研究的開展，中醫(yī)藥必會(huì)為包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的腫瘤預(yù)防和治療事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。

［1］Van Meir EG，Hadjipanayis CG，Norden AD，et al.Exciting new advances in neuro－oncology:the avenue to a cure for malignant glioma［J］.CA Cancer J Clin，2010，60(3):166 －193.

［2］Moos PJ，Edes K，Mullally JE，et al.Curcumin impairs tumor suppressor p53 function in colon cancer cells［J］.Carcinogenesis，2004，25(9):1611－1617.

［3］Chen HW，Lee JY，Huang JY，et al.Curcumin inhibits lung cancer cell invasion and metastasis through the tumor suppressor［J］.Cancer Res，2008，68(18):7428 －7438.

［4］Perry MC，Demeule M，Régina A，et al.Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in glioblastoma xenografts［J］.Mol Nutr Food Res，2010，54(8):1192 －1201.

［3］Dhandapani KM，Mahesh VB，Brann DW.Curcumin suppresses growth and chemoresistance of human glioblastoma cells via AP－1 and NFkappaB transcription factors［J］.J Neurochem，2007，102(2):522－538.

［4］Karmakar S，Banik NL，Ray SK.Curcumin suppressed anti－apoptotic signals and activated cysteine proteases for apoptosis in human malignant glioblastoma U87MG cells［J］.Neurochem Res，2007，32(12):2103－2113.

［5］Karmakar S，Banik NL，Patel SJ，et al.Curcumin activated both receptor－mediated and mitochondria－mediated proteolytic pathways for apoptosis in human glioblastoma T98G cells［J］.Neurosci Lett，2006，407(1):53 －58.

［6］Kundu P，Mohanty C，Sahoo SK.Antiglioma activity of curcumin －loaded lipid nanoparticles and its enhanced bioavailability in brain tissue for effective glioblastoma therapy［J］.Acta Biomater，2012，8(7):2670－2687.

［7］Weissenberger J，Priester M，Bernreuther C，et al.Dietary curcumin attenuates glioma growth in a syngeneic mouse model by inhibition of the JAK1，2/STAT3 signaling pathway［J］.Clin Cancer Res，2010，16(23):5781－5795.

［8］Su CC，Wang MJ，Chiu TL.The anti－ cancer efficacy of curcumin scrutinized through core signaling pathways in glioblastoma［J］.Int J Mol Med，2010，26(2):217 －224.

［9］Zanotto － Filho A，Braganhol E，Edelweiss MI，et al.The curry spice curcumin selectively inhibits cancer cells growth in vitro and in preclinical model of glioblastoma［J］.J Nutr Biochem，2012，23(6):591－601.

［10］Soleas GJ，Diamandis EP，Goldberg DM.Resveratrol:a molecule whose time has come And gone［J］.Clin Biochem，1997，30(2):91－113.

［11］Leone S，Basso E，Polticelli F，et al.Resveratrol acts as a topoisomerase II poison in human glioma cells［J］.Int J Cancer，2012，131(3):173－178.

［12］劉宏勝，王金環(huán)，徐新女，等.白藜蘆醇對(duì)U251人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制及相關(guān)機(jī)制的研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2009，34(8):1027－1031.

［13］Ryu J，Ku BM，Lee YK，et al.Resveratrol reduces TNF － αinduced U373MG human glioma cell invasion through regulating NF－κB activation and uPA/uPAR expression［J］.Anticancer Res，2011，31(12):4223－4230.

［14］Tseng SH，Lin SM，Chen JC，et al.Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats［J］.Clin Cancer Res，2004，10(6):2190 －2202.

［15］Lin CJ，Lee CC，Shih YL，et al.Resveratrol enhances the therapeutic effect of temozolomide against malignant glioma in vitro and in vivo by inhibiting autophagy［J］.Free Radic Biol Med，2012，52(2):377－391.

［16］Yang YP，Chang YL，Huang PI，et al.Resveratrol suppresses tumorigenicity and enhances radiosensitivity in primary glioblastoma tumor initiating cells by inhibiting the STAT3 axis［J］.J Cell Physiol，2012，227(3):976 －993.

［17］Ellert－ Miklaszewska A，Grajkowska W，Gabrusiewicz K，et al.Distinctive pattern of cannabinoid receptor type II(CB2)expression in adult and pediatric brain tumors［J］.Brain Res，2007，1137(1):161－169.

［18］Sánchez C，Ceballos ML，Gome del Pulgar T，et al.Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2)cannabinoid receptor［J］.Cancer Res，2001，61(15):5784 －5789.

［19］Massi P，Vaccani A，Ceruti S，et al.Antitumor effects of cannabidiol，a nonpsychoactive cannabinoid，on human glioma cell lines［J］.J Pharmacol Exp Ther，2004，308(3):838 －845.

［20］Blázquez C，Salazar M，Carracedo A，et al.Cannabinoids inhibit glioma cell invasion by down－regulating matrix metalloproteinase－2 expression［J］.Cancer Res，2008，68(6):1945 －1952.

［21］Blázquez C，Carracedo A，Salazar M，et al.Down － regulation of tissue inhibitor of metalloproteinases－1 in gliomas:a new marker of cannabinoid antitumoral activity［J］.Neuropharmacology，2008，54(1):235－243.

［22］Riboni L，Campanella R，Bassi R，et al.Ceramide levels are inversely associated with malignant progression of human glial tumors［J］.Glia，2002，39(2):105 －113.

［23］Carracedo A，Lorente M，Egia A，et al.The stress－regulated protein p8 mediates cannabinoid － induced apoptosis of tumor cells［J］.Cancer Cell，2006，9(4):301 －312.

［24］Blázquez C，González－ Feria L，Alvarez L，et al.Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas［J］.Cancer Res，2004，64(16):5617 －5623.

［25］Torres S，Lorente M，Rodríguez－ Fornés F，et al.A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma［J］.Mol Cancer Ther，2011，10(1):90 － 103.

［26］Zhu T，Zhao Y，Zhang J，et al.β － Elemene inhibits proliferation of human glioblastoma cells and causes cell－cycle G0/G1 arrest via mutually compensatory activation of MKK3 and MKK6［J］.Int J Oncol，2011，38(2):419 －426.

［27］Zhu T，Xu Y，Dong B，et al.β －elemene inhibits proliferation of human glioblastoma cells through the activation of glia maturation factor β and induces sensitization to cisplatin［J］.Oncol Rep，2011，26(2):405－413.

［28］Zhao YS，Zhu TZ，Chen YW，et al.β －elemene inhibits Hsp90/Raf－1 molecular complex inducing apoptosis of glioblastoma cells［J］.J Neurooncol，2012，107(2):307 － 314.

［29］周幽心，黃煜倫，許期年，等.雷公藤單體體外抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究［J］.癌癥，2002，21(10):1106 －1108.

［30］Yang H，Chen D，Cui QC，et al.Celastrol，a triterpene extracted from the Chinese“Thunder of God Vine”is a potent proteasome inhibitor and suppresses human prostate cancer growth in nude mice［J］.Cancer Res，2006，66(9):4758 －4765.

［31］Zhang H，Zhu W，Su X，et al.Triptolide inhibits proliferation and invasion of malignant glioma cells［J］.J Neurooncol，2012，109(1):53－62.

［32］Lin J，Chen L，Lin Z，et al.Inhibitory effect of triptolide on glioblastoma multiforme in vitro［J］.J Int Med Res，2007，35(4):490－496.

［33］Wu N，Wu GC，Hu R，et al.Ginsenoside Rh2 inhibits glioma cell proliferation by targeting microRNA － 128［J］.Acta Pharmacol Sin，2011，32(3):345 －353.

［34］張祖斌，蔣小崗，梁中琴，等.三氧化二砷誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤干祖細(xì)胞凋亡及其機(jī)制［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，31(2):196－200.

［35］Wang G，Wang JJ，Yang GY，et al.Effects of quercetin nanoliposomes on C6 glioma cells through induction of type III programmed cell death［J］.Int J Nanomedicine，2012，7:271 － 280.

［36］Park MH，Min do S.Quercetin－induced downregulation of phospholipase D1 inhibits proliferation and invasion in U87 glioma cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，412(4):710 －715.

［37］Liu P，Brown S，Goktug T，et al.Cytotoxic effect of disulfiram/copper on human glioblastoma cell lines and ALDH－positive cancerstem － like cells［J］.Br J Cancer，2012，107(9):1488 －1497.

［38］Hothi P，Martins TJ，Chen L，et al.High － throughput chemical screens identify disulfiram as an inhibitor of human glioblastoma stem cells［J］.Oncotarget，2012，3(10):1124 －1136.

［39］Triscott J，Lee C，Hu K，et al.Disulfiram，a drug widely used to control alcoholism，suppresses the self－renewal of glioblastoma and over － rides resistance to temozolomide［J］.Oncotarget，2012，3(10):1112－1123.

［40］Lee BS，Nalla AK，Stock IR，et al.Oxidative stimuli－responsive nanoprodrug of camptothecin kills glioblastoma cells［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(17):5262 －5268.

［41］Shao J，Li X，Lu X，et al.Enhanced growth inhibition effect of resveratrol incorporated into biodegradable nanoparticles against glioma cells is mediated by the induction of intracellular reactive oxygen species levels［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2009，72(1):40 －47.