徐煥春，喬 逸,2，王婧雯（. 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70032；2. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，陜西 西安7006）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，因肺部感染、結(jié)締組織病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎于2012年10月17日入我院臨床免疫科。查體：T 37.2 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），雙手1 - 4近端指間關(guān)節(jié)無明顯腫脹，可疑壓痛，雙手略腫脹，雙下肢輕度凹陷性浮腫。相關(guān)檢查：WBC 2.96×109·L-1，N% 0.889，PLT 33×109·L-1，HGB 98 g·L-1，ALT 35 IU·L-1，AST 26 IU·L-1?？紤]到患者肺部感染明確，入院當(dāng)日給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，批號1239281）3.0 g，靜脈滴注，bid；次日聯(lián)合鹽酸莫西沙星片（Bayer Schering Pharma AG，批號BJ07778）400 mg，qd。2012年10月22日查肝功：ALT 218 IU·L-1，AST 163 IU·L-1，ALP 33 U·L-1，屬于輕度肝功能損害，WBC 2.44×109·L-1，N% 0.824。停用莫西沙星，2 d后復(fù)查肝功：ALT 714 IU·L-1，AST 291 IU·L-1，GGT 112 IU·L-1，患者肝功損害嚴(yán)重，腹部B超提示：肝囊腫、輕度脂肪肝；WBC 1.8×109·L-1，N% 0.800，感染未改善。臨床藥師會診后建議：停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予還原型谷胱甘肽180 mg，靜脈滴注，qd；復(fù)方甘草酸苷160 mg，靜脈滴注，qd；改用頭孢曲松鈉2 g，靜脈滴注，bid。2012年10 月26日復(fù)查肝功：ALT 382 IU·L-1，AST 70 IU·L-1，GGT 87 IU·L-1，WBC 5.87×109·L-1，N% 0.875，PLT 118×109·L-1，繼續(xù)保肝治療。2012年11月1日復(fù)查肝功：ALT 262 IU·L-1，AST 49 IU·L-1，GGT 84 IU·L-1，患者病情平穩(wěn)，出院。

2 討論

患者既往無肝病史，入院時(shí)肝功能指標(biāo)正常，乙肝五項(xiàng)、丙肝檢測陰性，排除疾病本身影響。在應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和莫西沙星后出現(xiàn)肝功能異常，停用莫西沙星2 d后，患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，考慮到莫西沙星半衰期為12 h，一般5個(gè)半衰期后才能代謝完全，故不能排除莫西沙星的影響。遂停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予保肝治療，其他治療未終止，肝功能逐漸恢復(fù)，改用其他抗菌藥物治療，肝損害未加重。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的說明書中提到其可以引起肝功能一過性升高，另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道2002 - 2010年莫西沙星致肝損害的發(fā)生率為0.24%[1]，綜合分析考慮為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和莫西沙星引起肝損害，但由于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為靜脈給藥，引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大，因此，懷疑頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與肝損害的關(guān)聯(lián)性大于莫西沙星。

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中提示：注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)問題較為突出，主要以全身性損傷、呼吸系統(tǒng)損傷為主，常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚及其附件、胃腸道、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷[2]。文獻(xiàn)報(bào)道頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起的嚴(yán)重肝損害較少，說明書示頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起肝功能異常為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，AST升高為5.7%，可能與頭孢哌酮主要經(jīng)過膽汁排泄，當(dāng)患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時(shí)，藥物清除率降低、半衰期延長、分布容積增大有關(guān)[3-4]。莫西沙星常見的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件以及肝臟損傷。2010年加拿大修訂莫西沙星說明書警示該藥品的嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)2002 - 2010年有關(guān)莫西沙星致肝損害發(fā)生率為0.24%[1]。國內(nèi)外均有關(guān)于莫西沙星致肝臟毒性的報(bào)道[5-6]，嚴(yán)重時(shí)可引起爆發(fā)性肝壞死致死亡[7]。其機(jī)制可能與藥物直接毒性或高敏反應(yīng)有關(guān)[8]。

頭孢哌酮鈉經(jīng)膽汁和腎臟雙重排泄，當(dāng)遇到嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或腎功能損害時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要調(diào)整劑量。莫西沙星主要經(jīng)肝臟代謝，多次給藥可蓄積，文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星可導(dǎo)致爆發(fā)性肝損害。兩種藥物均具有引起嚴(yán)重肝功能損害的報(bào)道，提示聯(lián)合應(yīng)用時(shí)更應(yīng)密切關(guān)注ADR，用藥前用原液做皮試，詳細(xì)詢問過敏史，用藥中定期監(jiān)測肝腎功能，當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，或發(fā)生黃疸、肝臟疾病時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥給予保肝治療。

[1] 朱登玲，張國義，徐鳳琴. 莫西沙星所致不良反應(yīng)匯總分析與預(yù)防[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（4）：174-175.

[2] 王建華，高新貞. 72例注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)報(bào)告分析[J]. 中國藥物警戒，2009，6（8）：482-485.

[3] 唐莉，趙艷霞. 頭孢哌酮舒巴坦鈉致重癥多形紅斑型藥疹合并肝損害1例[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合，2010，9（2）：123-124.

[4] 段長農(nóng)，許剛，隋瑞林. 頭孢哌酮舒巴坦致嚴(yán)重肝功能損傷2例[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（1）：125.

[5] Nofi S, Nebesio C, Brashear R,et a1. Moxifloxacin associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure[J]. Arch Dermato, 2004, 140(12):1537-1538．

[6] 王蘭霞，強(qiáng)生萍. 莫西沙星致肝功能異常1例[J]. 中國藥物警戒，2012，9（7）：445.

[7] 陳晨鐘，史道華. 莫西沙星的嚴(yán)重不良反應(yīng)及其防范[J]. 中國藥房，2011，22（8）：741-742.

[8] 陳勇. 莫西沙星藥理特性與用藥安全性研究進(jìn)展及分析[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（21）：186-187.