劉小慶 林青

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺影像科，山東 青島 266100

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。近年來乳腺癌的流行病學(xué)資料分析顯示，乳腺癌的發(fā)病率一直上升，但死亡率逐年遞減。這種狀況得益于乳腺癌自查知識的普及、乳腺X線攝影技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及提高乳腺癌生存率輔助化療的應(yīng)用。乳腺癌的臨床過程和結(jié)局受很多預(yù)后因素和預(yù)測因素的影響，其中雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）水平與乳腺癌腫瘤的生長潛能和轉(zhuǎn)移有關(guān)，也可用來預(yù)測乳腺癌患者對激素治療的反應(yīng)性。近年來，隨著乳腺癌基礎(chǔ)實驗和病理臨床研究重大發(fā)展，越來越認定人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌重要的預(yù)后和預(yù)測性分子標(biāo)記。HER-2陽性乳腺癌患者無瘤生存率和總生存率較低，同時預(yù)示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥。因此，乳腺癌患者激素受體和HER-2的表達情況對確定治療方案和判斷預(yù)后都非常重要。但ER、PR和HER-2的檢測一般需乳腺活體組織標(biāo)本，這對術(shù)前評估乳腺癌的特征帶來一定難度。乳腺X線攝影是術(shù)前診斷乳腺癌的重要手段之一，許多研究都證明乳腺癌的X線表現(xiàn)與其生物學(xué)標(biāo)記存在一定相關(guān)性。

1 HER-2基因的背景介紹

1981年Shih等[1]從胚胎大鼠神經(jīng)母細胞瘤中克隆出一種新的癌基因，命名為neu。1985年有學(xué)者從人cDNA文庫中分離出與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高度同源的HER-2癌基因[2]。隨后的序列分析和染色體譜分析發(fā)現(xiàn)，neu和HER-2其實是同一個基因[3]。HER-2基因是EGFR家族的第2個成員，位于染色體17q21，編碼的蛋白相對分子質(zhì)量為185000，是具有酪氨酸激酶活性的細胞膜受體。結(jié)構(gòu)包括細胞外區(qū)、親脂的跨膜區(qū)和帶有調(diào)節(jié)羧基末端片段的胞內(nèi)區(qū)。HER-2基因在胎盤、胚胎上皮組織及許多腫瘤細胞中高表達，而在正常組織中為陰性或低表達，如胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道。研究表明，20%～30%的乳腺癌患者中HER-2高表達[4]。1987年Slamon等[5]對189例原發(fā)性乳腺癌進行研究，首次報道HER-2基因擴增和過表達的乳腺癌患者平均生存時間為3年，而HER-2陰性患者為6～7年。

2 HER-2基因的檢測

目前，臨床上常用的乳腺癌患者HER-2基因檢測方法有以下幾類：①DNA水平的檢測：熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）及顯色原位雜交（chromogenic in situ hybridization，CISH）；②蛋白水平的檢測方法：免疫組化（immunohistochemistry，IHC）；③血清中HER-2酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。其中，F(xiàn)ISH和ICH是美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦的2種檢測方法。IHC方法簡便、易行，是最常用的檢測方法，其主要缺陷在于沒有客觀、標(biāo)準(zhǔn)的評價方法，結(jié)果往往因人而異。FISH能對HER-2進行更客觀的分析，被公認為是檢測HER-2狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作復(fù)雜，價格昂貴，需要專門的知識、技術(shù)及設(shè)備[2]。

3 HER-2基因與其他預(yù)后因素的關(guān)系

近年來，有關(guān)HER-2基因表達增高與乳腺癌其他預(yù)后因素相關(guān)性的報道越來越多。很多文獻顯示，乳腺癌中HER-2過表達與腫瘤體積、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及ER和PR表達等預(yù)后因素密切相關(guān)。其中，Tokatli等[6]指出，HER-2表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目有明顯關(guān)系。Ariga等[7]指出，ER、PR表達與HER-2表達呈負相關(guān)。Climent等[8]分析1928例原發(fā)性乳腺癌，結(jié)果表明HER-2過表達與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤組織學(xué)分級及激素受體狀態(tài)密切相關(guān)。

4 乳腺癌ER、PR、HER-2表達狀態(tài)與X線表現(xiàn)的關(guān)系

4.1 乳腺癌惡性鈣化與ER、PR、HER-2表達的關(guān)系

Evans等[9]對126例乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性與陰性乳腺癌的X線特征顯著不同：導(dǎo)管狀、杵狀鈣化常見于HER-2基因過表達；而當(dāng)HER-2癌基因不表達時，X線表現(xiàn)大多無鈣化。表明DCIS的X線表現(xiàn)與HER-2表達相關(guān)，即HER-2陽性乳腺癌的鈣化灶較HER-2陰性乳腺癌更普遍。

劉煌輝等[10]分析56例乳腺癌的X線表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)56.5%的HER-2陽性乳腺癌具有惡性鈣化，說明HER-2基因高表達與乳腺癌鈣化存在一定的相關(guān)性，且鈣化灶的分布特征與PR表達有一定相關(guān)性，PR陽性乳腺癌鈣化大多呈線樣或段樣分布。

楊鵬等[11]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌鈣化形態(tài)與ER、PR及HER-2基因表達相關(guān)，ER、PR陽性乳腺癌及HER-2陰性乳腺癌不定型模糊鈣化比例較高。鈣化分布與ER、PR表達差異不相關(guān)，而與HER-2表達相關(guān)，HER-2陰性乳腺癌鈣化成簇分布比例較高。

張士德等[12]回顧性分析87例乳腺癌X線表現(xiàn)，認為乳腺癌鈣化與ER、PR表達無明顯相關(guān)性，而與HER-2表達明顯相關(guān)，且鈣化易出現(xiàn)在HER-2陽性弱表達乳腺癌中。但于霞等[13]認為，乳腺癌HER-2基因過表達與惡性鈣化呈正相關(guān)。

王曉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陰性乳腺癌病例中，X線表現(xiàn)大多無鈣化，HER-2陽性乳腺癌鈣化比例較高，提示乳腺癌鈣化與HER-2過表達關(guān)系密切，與Karamouzis等[15]報道的結(jié)果相符。此外，蠕蟲樣鈣化（線樣、棒狀及分支狀）大多在HER-2陽性乳腺癌中出現(xiàn)。張嫣等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2的陽性乳腺癌鈣化比例高于HER-2陰性乳腺癌；鈣化形態(tài)上，HER-2陽性乳腺癌多見分支鑄形鈣化。

馬捷等[17-19]研究結(jié)果顯示，鈣化與ER表達無關(guān)，但與HER-2表達相關(guān)，HER-2陽性乳腺癌鈣化比例高于HER-2陰性乳腺癌。李培生等[20]認為，乳腺癌X線表現(xiàn)鈣化與ER、PR表達無明顯相關(guān)性，但與HER-2表達密切相關(guān)。孫清慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性乳腺癌鈣化率較高。耿進朝等[22]認為，乳腺癌鈣化與HER-2陽性表達呈正相關(guān)，而與ER和PR陽性表達呈負相關(guān)。楊忠等[23]分析83例乳腺癌X線結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HER-2陽性乳腺癌的鈣化比例明顯比HER-2陰性乳腺癌高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但陸虹等[24]的研究結(jié)果顯示，乳腺癌鈣化與ER、PR、HER-2表達無相關(guān)性。

Ko等[25]發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌通常表現(xiàn)為單純腫塊或局灶致密，鈣化少見。與之不同的是，ER陰性/PR陰性/HER-2陽性乳腺癌通常伴有鈣化。

上述不同文獻對兩者之間的關(guān)系還存在著一定爭議，這可能與樣本的差異及X線表現(xiàn)、受體結(jié)果的解釋差異有關(guān)。多數(shù)國內(nèi)外文獻顯示，HER-2陽性乳腺癌的鈣化比例較大，這可能是因為HER-2過表達乳腺癌具有更高侵襲性，對鈣化的形成起促進作用。

4.2 乳腺癌腫塊與ER、PR、HER-2表達的關(guān)系

胡俊艷等[26]對111例乳腺癌的X線研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌有無腫塊與ER的表達無相關(guān)性，毛刺邊緣的腫塊更易在ER陽性乳腺癌中出現(xiàn)。馬捷等[17]研究結(jié)果顯示，ER陽性乳腺癌毛刺樣腫塊比例較ER陰性乳腺癌高。Paradiso等[27]的研究也顯示，ER陽性乳腺癌毛刺狀腫塊更多見，且與患者的絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)。耿進朝等[22]對66例乳腺癌X線分析后認為，毛刺狀邊緣的腫塊與ER陽性表達呈正相關(guān)。張嫣等[16]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌X線有無腫塊與ER、PR、HER-2表達無關(guān)，毛刺腫塊常見于ER和PR陽性乳腺癌中。但孫清慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ER陽性乳腺癌及HER-2陰性乳腺癌腫塊率較高，腫塊有無毛刺征與ER、PR及HER-2表達均無明顯相關(guān)性。王曉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性乳腺癌的毛刺樣腫塊伴隨鈣化比例明顯增高。楊忠等[23]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫塊與PR表達有關(guān)，PR陽性腫塊比例低于PR陰性腫塊。Krizmanich等[28]對207例三陰性乳腺癌和967例非三陰性乳腺癌的X線表現(xiàn)進行分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌以不規(guī)則形的無鈣化腫塊多見，且腫塊邊緣多模糊不清或有毛刺。

由此可見，多數(shù)學(xué)者認為乳腺癌有無腫塊與ER、PR、HER-2表達無明顯相關(guān)性，且毛刺樣腫塊在ER陽性乳腺癌中較為多見。

4.3 乳腺癌結(jié)構(gòu)扭曲與ER、PR、HER-2表達的關(guān)系

胡俊艷等[26]認為，乳腺癌結(jié)構(gòu)扭曲與PR、HER-2表達無明顯相關(guān)性。馬捷等[17-19]研究結(jié)果顯示，ER陽性乳腺癌結(jié)構(gòu)扭曲比例較低，結(jié)構(gòu)扭曲與HER-2表達無關(guān)。張嫣等[16]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)扭曲常見于ER陰性、PR陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌中。耿進朝等[22]認為，乳腺癌結(jié)構(gòu)扭曲與ER陽性表達呈負相關(guān)，而與PR、HER-2表達無明顯相關(guān)。楊忠等[23]的研究結(jié)果表明，乳腺癌結(jié)構(gòu)扭曲與ER表達狀態(tài)有關(guān)，ER陰性乳腺癌更可能表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲。

結(jié)構(gòu)扭曲是乳腺癌X線表現(xiàn)中的一種特殊征象，大多數(shù)文獻證明結(jié)構(gòu)扭曲與ER陽性表達呈負相關(guān)。

5 乳腺癌分子亞型的X線表現(xiàn)

Carey等[29]對496例乳腺癌患者進行固有分型研究，根據(jù)IHC結(jié)果將其分為Luminal A型[ER陽性和（或）PR陽性、HER-2陰性]、Luminal B型[ER陽性和（或）PR陽性、HER-2陽性]、HER-2過表達型（ER陰性、PR陰性、HER-2陽性）、基底細胞樣型和未分型，后2型均為ER陰性、PR陰性、HER-2陰性的三陰性乳腺癌，其中以基底細胞樣型為主。Yu等[30]通過對亞洲人群和高加索人群基因研究發(fā)現(xiàn)，這種乳腺癌分型同樣適用于中國人群。

李睿等[31]對110例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌分析發(fā)現(xiàn)，Luminal A、Luminal B和基底細胞樣型乳腺癌在X線中常表現(xiàn)為腫塊，而HER-2過表達型則常無明確腫塊影。Luminal A型及少數(shù)表現(xiàn)為腫塊影的HER-2過表達型乳腺癌中，腫塊影邊緣清楚，而基底細胞樣型常為邊緣模糊的腫塊，與Luck等[32]認為非基底細胞樣型乳腺癌常表現(xiàn)為毛刺樣腫塊的研究結(jié)果一致。Luminal A、Luminal B型乳腺癌ER陽性和（或）PR陰性，X線表現(xiàn)中腫塊常伴有毛刺，且Luminal A型多見長毛刺，Luminal B多見短毛刺，與國外研究結(jié)果一致。HER-2過表達型乳腺癌多見鈣化且多呈蠕蟲樣鈣化，其余3型則以非蠕蟲樣鈣化多見。

綜上所述，對乳腺癌ER、PR、HER-2基因表達與X線表現(xiàn)的關(guān)系，不同的學(xué)者有著不同的認識，但大多數(shù)認為乳腺癌X線表現(xiàn)能從一定程度上反映激素受體和HER-2基因的表達情況，對乳腺癌患者的臨床治療和預(yù)后估計有重要意義。

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