李桂梅

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

地中海貧血患兒干細(xì)胞移植后用藥教育

李桂梅

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

本文就地中海貧血患兒干細(xì)胞移植后所用藥物的作用，方法及注意事項進(jìn)行分析和探討，使其提高藥物治療的效果。

地中海貧血；造血干細(xì)胞移植后；藥物

地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）是一種遺傳性溶血性貧血，是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成。異基因造血干細(xì)胞移植是目前治愈此病的惟一方法，隨著技術(shù)的越發(fā)成熟，地中海貧血進(jìn)行干細(xì)胞移植的成功率越來越高，患者在住院期間、出院后需要使用多種藥物。藥師運(yùn)用所掌握的藥學(xué)信息，通俗易懂地為患者和家屬講解用藥知識，包括藥物的作用、用藥方法、注意事項等，幫助患者提高藥物治療依從性，最大限度提高藥物治療效果，降低用藥差錯[1]。造血干細(xì)胞移植成功出院后使用藥物仍然是一個漫長的過程，需要長時間的使用藥物、定期進(jìn)行各種檢查，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者一般年齡較小，需要家長和患兒的共同配合才能使用藥達(dá)到最佳治療效果，所以對患者及其家屬的出院用藥教育就顯得非常必要。

1 免疫抑制劑

免疫抑制劑是預(yù)防和治療移植物抗宿主?。℅VHD）最常用的藥物，根據(jù)移植方案和臨床需求來決定該類藥物的選擇、給藥方案、血藥濃度監(jiān)測，并且要考慮患兒的年齡、伴隨的其他疾病、治療目的（預(yù)防或治療GVHD）。常用的藥物有環(huán)孢素、他克莫司、驍悉等。

1.1 環(huán)孢素

環(huán)孢素是含有11個氨基酸的環(huán)狀多肽，是一種強(qiáng)力的免疫抑制藥，能延長各種器官移植的存活期，抑制細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。環(huán)孢素不抑制造血干細(xì)胞，不影響巨噬細(xì)胞的功能。與其它細(xì)胞抑制藥比較，應(yīng)用環(huán)孢素的患者，其感染發(fā)生率較低。因此，環(huán)孢素是造血干細(xì)胞移植的首選抗排異藥物。

住院前期、中期，環(huán)孢素多數(shù)為注射用藥，用藥劑量隨著移植的進(jìn)程以及監(jiān)測的血藥濃度調(diào)整，到了后期以及出院后一般就改為口服給藥。靜脈用藥時一般輸注時間為1h，如果在輸注過程中出現(xiàn)肢端疼痛或燒灼感，輸注時間可以適當(dāng)延長，而年幼的地中海貧血患兒有的不能耐受分次給藥或間斷給藥不能維持血藥谷濃度，可以將每日輸注的時間延長至22h以上。環(huán)孢素的口服給藥應(yīng)該在每日固定時間給予，不需要考慮進(jìn)餐時間，口服劑型有膠囊和口服液兩種，年幼的患兒一般服用口服液，可以隨橙汁或蘋果汁服用，如果患兒服用后嘔吐，則應(yīng)當(dāng)重復(fù)給藥一次，以免達(dá)不到所需要的血藥濃度。

環(huán)孢素常見的不良反應(yīng)有高血壓，顫抖，多毛癥，高血脂癥等，一般癥狀較輕者不需特殊處理。而出現(xiàn)高血壓難以控制，嚴(yán)重顫抖，高血鉀，高血鎂，血肌酐增高，尿素氮增高等癥狀時則需要處理。叮囑家長要定期監(jiān)測患兒血壓，血壓升高時要在醫(yī)師指導(dǎo)下使用降壓藥物，定期監(jiān)測肝腎功能，適當(dāng)限制患兒食物中脂肪的攝入量。

環(huán)孢素經(jīng)肝臟和小腸黏膜細(xì)胞P450細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)代謝，經(jīng)腎臟排泄。提醒患兒及家長盡量避免使用含有柑橘酶的飲料（如葡萄柚汁），大環(huán)內(nèi)酯類藥物：紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，三唑類抗真菌藥：伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，環(huán)孢素與上述藥物或食物使用時血藥濃度可能會增高，增加不良反應(yīng)。但是當(dāng)環(huán)孢素和卡馬西平、苯妥英鈉、噻氯匹定、特比奈芬合用時，血藥濃度可能會降低而達(dá)不到治療效果。囑咐患兒和家長在另外服用藥物時一定要注意告知醫(yī)師和藥師，以便更換適合的藥物。要在醫(yī)師的指導(dǎo)下定期監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度[2]，醫(yī)師會根據(jù)結(jié)果調(diào)整用量，一般環(huán)孢素需要服用一年時間，藥師叮囑患兒及家長一定要按時按量服用，定期檢查。

1.2 他克莫司（普樂可復(fù)）

他克莫司用于其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng)，是一種強(qiáng)效免疫抑制藥，抑制造成移植物排斥反應(yīng)的細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成。他克莫司口服吸收不完全，個體差異大[3]，與含有中等脂肪含量的食物一起服用會顯著降低其生物利用度和口服吸收率，由肝臟經(jīng)肝藥酶CYP3A4代謝，主要經(jīng)膽道清除。他克莫司可以引起腎功能損害，內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、電解質(zhì)及其他代謝性疾病、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)等多方面的不良反應(yīng)。對于必須使用他克莫司的患兒，我們要提醒患兒和家長要注意：要空腹，至少在餐前1h或餐后2～3h服用，以便達(dá)到最好的吸收效果。同時盡量不要飲用葡萄柚汁，與紅霉素、氟康唑、奧美拉唑（合用時血藥濃度升高）以及苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、卡馬西平（合用時血藥濃度降低）使用時，一定要與醫(yī)師聯(lián)系，由醫(yī)師權(quán)衡利弊后再決定。他克莫司一般也要服用一年時間，囑咐患兒和家屬要在醫(yī)師指導(dǎo)下減量，定期監(jiān)測血壓，定期到醫(yī)院檢查血糖、血常規(guī)、肝腎功能和他克莫司的血藥濃度，使用藥達(dá)到最好的效果。

1.3 嗎替麥考酚酯（驍悉）

驍悉是活性成分霉酚酸的前體，霉酚酸能夠抑制鳥嘌呤核苷的合成使不能形成DNA，抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，還可以抑制白細(xì)胞進(jìn)入炎癥和移植排斥反應(yīng)的部位。驍悉一般和環(huán)孢素合用預(yù)防移植物抗宿主病，從移植后第一天（+1天）至+20天或至外周血白細(xì)胞正常[4]。只有很少的患兒出院時還需要服用驍悉，但是和其他免疫抑制劑一樣，驍悉的使用也有很多注意事項。首先一定要在醫(yī)師的指導(dǎo)下減量或停藥，其次要注意患兒身體各方面的反應(yīng)，因?yàn)轵斚ι眢w各大系統(tǒng)均有影響，如有不適，及時與醫(yī)師聯(lián)系，第三，驍悉要空腹服用，盡量不要與含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥同時服用，這類藥物能使驍悉的吸收減少，如果必須要用，抗酸藥在餐后2h服用。

1.4 甲潑尼龍

甲潑尼龍是一種合成的中效糖皮質(zhì)激素，用于地中海貧血干細(xì)胞移植中主要是它的免疫抑制作用，一般是有GVHD出現(xiàn)時使用[5]。甲潑尼龍主要的不良反應(yīng)有體液和電解質(zhì)紊亂、消化系統(tǒng)損害、繼發(fā)性糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)感染的等。甲潑尼龍有明顯的晝夜節(jié)律性[6]，因此對于需要服用甲潑尼龍的患兒，要囑咐家長要注意觀察患兒身體反應(yīng)，定期監(jiān)測血糖，一天服用兩次時應(yīng)分別于8點(diǎn)和15點(diǎn)服用，當(dāng)減量到一天或隔天一次時在8點(diǎn)服用，這樣可以達(dá)到甲潑尼龍最好的治療效果和最低的不良反應(yīng)，要在醫(yī)師的指導(dǎo)下減量和停藥，不能突然停藥，以免出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不足癥狀。另外甲潑尼龍影響骨的礦物質(zhì)平衡而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，醫(yī)師會根據(jù)需要給予補(bǔ)鈣，要提醒家長注意加強(qiáng)患兒食物中鈣的營養(yǎng)，監(jiān)測患兒的身高體重。

2 抗感染藥物

接受干細(xì)胞移植的地中海貧血患兒在移植過程中由于接受大劑量預(yù)處理可能會造成黏膜損傷，中性粒細(xì)胞缺乏時免疫力低下，中心靜脈管的使用等因素使其極易發(fā)生感染，住院期間在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)下一般都會得到很好的治療和控制，而出院后的預(yù)防感染用藥還需要一段時間，主要有用于卡氏肺囊蟲病預(yù)防的復(fù)方磺胺甲ā唑（復(fù)方新諾明、百炎凈）和抗真菌感染的伊曲康唑或伏立康唑、氟康唑等。

2.1 復(fù)方磺胺甲噁唑

卡氏肺囊蟲病，又稱卡氏肺泡孢子蟲肺炎，是由卡氏肺孢子蟲引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，是條件性肺部感染性疾病，主要發(fā)生在免疫俘獲的患者。因?yàn)榫邆涮厥夂陀行У念A(yù)防用藥，該并發(fā)癥在移植后罕見。

復(fù)方磺胺甲噁唑是最有效的預(yù)防卡氏肺囊蟲病的藥物，一般服用時間為6個月。復(fù)方磺胺甲噁唑由磺胺甲噁唑和甲氧芐啶組成，二者有協(xié)同作用，使細(xì)菌的葉酸合成受到雙重阻斷，藥物經(jīng)肝臟代謝，其乙?；锝?jīng)腎臟排泄，其最常見的不良反應(yīng)有皮疹、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、胃腸道反應(yīng)（惡心和嘔吐）等。該藥的是每周服用3天停4天，每天2次，一定要囑咐患兒和家長注意用藥時間，以免漏服或過量服用。復(fù)方磺胺甲噁唑給藥前要飲用足量水（240mL），空腹服用（餐前1小時或餐后2小時），服用期間叮囑患兒保持充足進(jìn)水量以增加尿量，加速代謝物的排出，防止結(jié)晶尿的發(fā)生，如果服藥期間出現(xiàn)皮疹時要與醫(yī)師聯(lián)系，及時處理和盡早更換藥物。

2.2 伊曲康唑

伊曲康唑通過干擾細(xì)胞色素P450的活性，抑制真菌細(xì)胞膜主要成分麥角固醇的合成損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而使真菌死亡。雖然伊曲康唑在兒童中使用的安全性尚缺乏系統(tǒng)評價，但由于其抗真菌譜廣，不僅對念珠菌有效，對曲霉菌也有效，使用療效好，不良反應(yīng)也比較少[7]。伊曲康唑膠囊與食物同時服用時吸收量增加，而口服液空腹服用可達(dá)最高血藥濃度。一般給患兒服用的是伊曲康唑口服液，伊曲康唑一般移植后還需要服用3個月，交待用藥時要餐前1小時服用，在環(huán)孢素調(diào)整劑量時要注意醫(yī)師調(diào)整伊曲康唑的給藥劑量。

2.3 伏立康唑

伏立康唑與伊曲康唑同屬唑類抗真菌藥，它們的作用機(jī)理相似，而伏立康唑的抗真菌譜更廣，包括鐮孢霉和賽多孢菌，在造血干細(xì)胞移植中常用來預(yù)防真菌感染[8]。其口服吸收迅速而完全，通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，代謝物由腎排出，僅有少數(shù)以原形經(jīng)尿排出。常見的不良反應(yīng)有肝功能異常、皮疹和視力障礙等。囑咐患兒在餐前或餐后1小時服用，提醒家長當(dāng)與其同時服用的環(huán)孢素或他克莫司調(diào)整劑量時要注意觀察患兒的反應(yīng)。

2.4 氟康唑

氟康唑?qū)δ钪榫?、隱球菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌等均有抗菌作用，但曲霉屬多數(shù)耐藥。氟康唑口服吸收完全，分布于全身各組織器官，大多以原形經(jīng)腎排泄。氟康唑也可使環(huán)孢素的血藥濃度升高，在停用后要監(jiān)測環(huán)孢素的濃度，保證用藥安全。氟康唑常見的不良反應(yīng)有：惡心、頭痛、皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉等，叮囑患兒家長要注意觀察，在飯前服用，以便更好地吸收。

3 其他藥物

3.1 熊去氧膽酸

熊去氧膽酸是水溶性膽汁酸，可以有效減少移植后常見的嚴(yán)重肝病，減少肝臟GVHD，預(yù)防肝靜脈閉塞癥（VOD），對預(yù)防急性GVHD及提高移植后存活率有良好作用，服用時間一般為自移植起3個月。熊去氧膽酸應(yīng)在進(jìn)食時服用，它吸收最有效的部位在回腸。熊去氧膽酸能增加環(huán)孢素在小腸的吸收和攝取，因此在停用熊去氧膽酸后一定要監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度，以調(diào)整合適的治療量。

3.2 磷酸鋁凝膠

磷酸鋁凝為凝膠狀活性磷酸鋁，在胃中能強(qiáng)有力地附著在黏膜表面上形成膜層，對胃有特殊的保護(hù)以及中和胃酸的作用，口服后幾乎不吸收。臨床上在使用對胃腸道有刺激的藥物時常用磷酸鋁凝膠來加以預(yù)防[9]，給患兒使用注要是預(yù)防甲潑尼龍可能會對胃黏膜造成損傷，它可以在餐后1h服用，一般停用甲潑尼龍后即可停用，服藥時家長要給患兒足量的水以免引起便秘。

3.3 苯磺酸氨氯地平

苯磺酸氨氯地平是用于使用環(huán)孢素或他克莫司引起的繼發(fā)性高血壓[10]，口服吸收緩慢近乎完全，食物不影響吸收，囑咐家長要在早上給患兒服用，在環(huán)孢素或他克莫司減量后血壓不高時即可停用。

地中海貧血患兒在接受干細(xì)胞移植后需要接受長時間的院外用藥，患兒年齡小，依從性差，有時缺乏必要的表達(dá)能力和溝通能力，要家長協(xié)助才能正確使用藥物。每種藥服用都有特定的要求，服用的藥物相互間有作用，藥師要進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)和用藥教育，耐心詳細(xì)地向患兒和家長說明每一種藥物的用法用量以及注意事項，要按醫(yī)師和藥師交待的方法服藥，囑咐家長密切注意患兒用藥后的各種反應(yīng)，提醒他們要注意飲食和環(huán)境衛(wèi)生清潔，定期復(fù)診，監(jiān)測血糖及血壓，復(fù)查血象，肝腎功能，電解質(zhì)，定期監(jiān)測血藥濃度，一定要在醫(yī)師的指導(dǎo)下調(diào)整用藥，不能擅自更改或停藥，幫助患兒提高藥物治療的依從性，最大限度地提高治療效果。

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