續(xù) 嶺 綜述 謝明祥 審校

1）遵義醫(yī)學(xué)院 遵義 563003 2）遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 遵義 563003

我國是地方性氟中毒的高分布國家，現(xiàn)有病縣近1 300個(gè)，占全國總縣數(shù)的46.8%。氟主要分布于骨組織和牙骨質(zhì)中，其濃度在機(jī)體內(nèi)處于比較穩(wěn)定的狀態(tài)。但若機(jī)體長期生活在高氟環(huán)境中攝入過量的氟，可導(dǎo)致全身慢性積蓄中毒，對(duì)骨骼及牙齒以及其他許多組織和器官均有一定的毒害作用，其中就包括對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

1 高氟對(duì)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響

氟在機(jī)體內(nèi)主要以氟離子和白蛋白結(jié)合形式存在，并可通過這兩種形式穿過血腦屏障進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)蓄積，破壞腦組織的正常結(jié)構(gòu)。慢性氟中毒大鼠的海馬、大腦皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)氟含量均顯著增高，且機(jī)體內(nèi)氟含量隨攝取毒劑量的增高而增大，有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［1］發(fā)現(xiàn)氟中毒可使腦內(nèi)海馬突觸微結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化。還可導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，表現(xiàn)為細(xì)胞膜褶皺，染色質(zhì)固縮、濃染，線粒體膨脹，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少并擴(kuò)張，核糖體減少，核膜破裂，核內(nèi)容物外溢，異染色質(zhì)增多，以及大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)脫髓鞘改變。導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制可能為：（1）肌動(dòng)蛋白微絲與α－肌動(dòng)蛋白的分離，進(jìn)而蛋白酶的激活觸發(fā)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的斷裂，然后質(zhì)膜與肌動(dòng)蛋白分離，使細(xì)胞骨架破壞。（2）溶血性磷脂和花生四烯酸的酶通過破壞質(zhì)膜的完整引起細(xì)胞壞死。

2 高氟對(duì)脂質(zhì)過氧化作用的影響

腦是機(jī)體組織中最容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化的部位，而氟屬于氧化性較高的元素，因而是氟中毒時(shí)最易受損的靶器官。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可以引起腦細(xì)胞脂類物質(zhì)合成發(fā)生變化，并可以引起腦細(xì)胞不飽和、飽和脂肪酸的比例異常，膜穩(wěn)定性變差，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。一些吞噬細(xì)胞在暴露于高氟等微環(huán)境時(shí)可激發(fā)一種耗氧代謝途徑，生成超氧陰離子和過氧化氫（H2O2）。氟能影響構(gòu)成抗氧化酶的微量元素，降低抗氧化酶［2］（觸酶、過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶）活性，氧化反應(yīng)加強(qiáng)，導(dǎo)致過多氧自由基生成，引起細(xì)胞損傷。

3 高氟對(duì)腦組織中遺傳物質(zhì)的影響

氟是一種電負(fù)性極強(qiáng)的強(qiáng)氧化劑，與酰胺及尿嘧啶之間有很強(qiáng)的親和力，高濃度氟可搶占?jí)A基位點(diǎn)，強(qiáng)的NH…F…可引起A—T堿基氫鍵斷裂造成DNA、RNA一、二級(jí)結(jié)構(gòu)改變，DNA復(fù)制過程中堿基配對(duì)的錯(cuò)誤增加［3］。另外，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)受高氟環(huán)境影響發(fā)生改變，導(dǎo)致遺傳物質(zhì)合成條件不完善。

4 高氟對(duì)腦組織中蛋白質(zhì)合成和活性的影響

高濃度氟通過改變RNA結(jié)構(gòu)，影響合成蛋白質(zhì)所需酶活性，影響合成蛋白質(zhì)所需能量，氟還可替換鋅指結(jié)構(gòu)中鋅的位置，破壞鋅指結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，影響與蛋白質(zhì)和DNA結(jié)合［4］等方面，干擾蛋白質(zhì)合成與修飾的過程，直接或間接影響蛋白質(zhì)合成與活性。

5 高氟對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和受體的影響

神經(jīng)遞質(zhì)和受體是腦內(nèi)神經(jīng)信息傳遞的物質(zhì)基礎(chǔ)。過量的氟可造成大鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素、5－羥色胺、α受體含量顯著下降，而腎上腺素含量升高［5］，神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)合成和受體數(shù)量的減少，干擾腦內(nèi)神經(jīng)信息的傳遞。有研究［6］發(fā)現(xiàn)氟產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化作用破壞了鈣調(diào)素及NMDA（N－甲基－D－天冬氨酸）受體的功能，造成Ca2＋內(nèi)流減少，使一氧化氮合酶的活性增強(qiáng)，NO生成增多，干擾神經(jīng)元突觸的構(gòu)建，影響腦的認(rèn)知功能。

6 高氟對(duì)離子通道、酶活性（能量代謝相關(guān)酶、轉(zhuǎn)移酶等）的影響

過量氟攝入可以引起膜損傷，細(xì)胞膜及線粒體均受影響，使腦細(xì)胞內(nèi)外各種正負(fù)離子正常的濃度差被破壞，膜內(nèi)外 Mg2＋、Na＋、K＋濃度失去平衡，引起 Mg2＋－ATPase、Na＋－K＋－ATPase、Ca2＋－ATPase［7－9］的 活 性 降 低，影 響 神 經(jīng) 元 代謝，神經(jīng)功能受到破壞。過量氟會(huì)抑制腦組織糖代謝過程中糖酵解和三羧酸循環(huán)這兩個(gè)環(huán)節(jié)中乳酸脫氫酶［10］、琥珀酸脫氫酶及順烏頭酸酶［11］的活性，影響腦組織的能量轉(zhuǎn)化和腦組織的能量供應(yīng)。

7 高氟對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響

高氟環(huán)境產(chǎn)生過多的氧自由基，氧自由基作為活性氧損傷線粒體，使細(xì)胞色素C進(jìn)入胞漿，輔助凋亡蛋白激酶因子激活Caspase－9引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使Caspase－3（Caspase又稱ICE樣蛋白酶為誘發(fā)細(xì)胞凋亡的重要蛋白酶）激活并裂解為PARP，由此導(dǎo)致DNA斷裂和神經(jīng)細(xì)胞凋亡［12］。

綜上所述，慢性氟中毒對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，是通過多種途徑聯(lián)合發(fā)揮作用的。近年來我國氟中毒慢性病的防治工作取得了較大進(jìn)展，但氟中毒帶給高氟地區(qū)居民的困擾較大，人們應(yīng)加強(qiáng)氟中毒的宣教工作，有效預(yù)防氟中毒對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響，改善高氟地區(qū)居民的生活質(zhì)量。

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