陳德綜述，滕愛蘭、周榮審校

Jennings[1]等最早于1960年提出心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia and reperfusion injury ，I/R)的概念，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注會導(dǎo)致心律失常、心肌梗死面積擴(kuò)大、持久性心室收縮功能低下，進(jìn)而加速組織壞死的進(jìn)程等。大量作用機(jī)制參與了心肌缺血再灌注損傷，并且不同機(jī)制之間存在交互的影響，本文就涉及氧化還原信號的保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心肌缺血再灌注損傷的多種作用機(jī)制

對心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制研究已有較多報道[2]，其中急性缺血再灌注損傷涉及氧化還原的主要作用機(jī)制有：① 活性氧和活性氮（ROS/RNS）的生成；② 有效一氧化氮（NO）供應(yīng)量的減少；③ Ca2+超載；④ 線粒體通透性轉(zhuǎn)換 孔（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的開放。這些機(jī)制會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor κB，NFκB)和其他轉(zhuǎn)錄因子的激活會進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)、白細(xì)胞浸潤、無回流現(xiàn)象，更加加重組織損傷等。

1.1 活性氮和活性氧的生成

活性氮(RNS)包括亞硝酸根離子（NO2-）、過氧化亞硝酸陰離子（ONOO-）、次硝酸離子（HNO-），活性氧化劑(ROS)包括超氧離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、氫氧根離子（OH-），過量RNS和/或ROS的生成，導(dǎo)致氧化和抗氧化作用之間失衡，致使多種有害進(jìn)程的發(fā)生。ROS能與脂類、蛋白質(zhì)以及DNA任意反應(yīng)：其與脂質(zhì)反應(yīng)生成H2O2和烷氧自由基，使脂質(zhì)氧化；與蛋白質(zhì)氨基酸殘基側(cè)鏈發(fā)生羰基化反應(yīng)而變性蛋白質(zhì)；與DNA發(fā)生氧化反應(yīng)導(dǎo)致基因突變和DNA鏈斷裂[3]。過量ROS /RNS對細(xì)胞功能和線粒體有害，在線粒體中，他們誘導(dǎo)mPTP的開放。然而，低水平的活性物質(zhì)可以作為第二信使，通過共價修飾靶分子而調(diào)節(jié)氧化還原信號。

大量ROS/RNS釋放而導(dǎo)致氧化和抗氧化作用的失衡，在心肌缺血再灌注損傷中涉及多種病理生理過程，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[4]。如O2-和其他氧自由基會使缺血的受損心肌細(xì)胞強(qiáng)烈氧化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。O2-還能與一氧化氮的負(fù)離子（NO-）反應(yīng)生成ONOO-，在減少有效NO-供應(yīng)的同時產(chǎn)生高細(xì)胞毒性[5]，并參與缺血再灌注損傷和心血管病理生理過程中由O2-誘導(dǎo)的心肌損傷。過氧亞硝酸鹽與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及DNA反應(yīng)使其化學(xué)結(jié)構(gòu)改變而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，比如，過氧亞硝基使酪氨酸硝基化而滅活前列環(huán)素合酶，在心血管系統(tǒng)的病理生理過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

線粒體是心肌細(xì)胞ROS和RNS的主要來源[6]，而ROS的大量釋放與mPTP的參與有關(guān)。有研究表明[7]，離體心肌細(xì)胞中線粒體的去極化，伴隨著mPTP的持續(xù)開放，釋放出大量的ROS影響著細(xì)胞正常生理功能，二次化學(xué)反應(yīng)物質(zhì)最終誘發(fā)細(xì)胞毒作用。細(xì)胞器還可通過單胺氧化酶和銜接蛋白p66Shc的活化而產(chǎn)生大量的ROS。四氫生物喋呤、輔因子、L-精氨酸及其底物的缺失可使得NOSs解耦合從而產(chǎn)生O2-和 OH-[8]。

細(xì)胞可以通過胞內(nèi)的抗氧化劑（如NO）以及氧化劑清除酶的協(xié)同作用，抵抗過量氧自由基的細(xì)胞毒副作用。超氧化物歧化酶（SOD）同工酶使得O2-轉(zhuǎn)變成H2O2，亞鐵離子（Fe2+）和銅離子（Cu2+）能使H2O2轉(zhuǎn)變成OH-，而OH-的毒性要高于O2-和 H2O2，O2-還可以促使鐵離子（Fe3+）復(fù)合物釋放出Fe2+。因此，O2-有著直接和選擇性的細(xì)胞毒性作用，亦或通過轉(zhuǎn)變成OH而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。O2-還可轉(zhuǎn)換成ONOO-，而ONOO-可與NO產(chǎn)生二次化學(xué)反應(yīng)生成亞硝基化物而降低其細(xì)胞毒性。適當(dāng)調(diào)節(jié)ROS/RNS的水平可預(yù)防缺血再灌注損傷。在心肌缺血再灌注的過程中，我們可以通過增加NO水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)mPTP的開放和ONOO反應(yīng)性，降低心肌細(xì)胞再灌注損傷而最終實現(xiàn)對心肌的保護(hù)效能。

1.2 有效一氧化氮（NO）供應(yīng)的減少

眾所周知，NO可以通過不同的化學(xué)反應(yīng)修飾蛋白質(zhì)，它通過與血紅素基團(tuán)的過渡金屬離子形成復(fù)合物或配位化合物發(fā)揮作用，而依賴NO形成的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）是血管舒張功能的基礎(chǔ)。然后，cGMP激活蛋白激酶G以介導(dǎo)NO的多種效應(yīng)。有研究顯示[9]在病理狀態(tài)下，不同程度NO的生成會產(chǎn)生不同的作用結(jié)果，而在生理情況下NO通過抑制mPTP的持續(xù)開放而保護(hù)線粒體的正常功能。

研究表明[10]，RNS的硝基化作用可能會導(dǎo)致活性NO的供應(yīng)量減少。然而在病理情況下，NO與O2-反應(yīng)就足以形成ONOO-。ROS誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞，致使“無回流現(xiàn)象”出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致NO缺乏及自由基減少。由于ONOO-不可逆轉(zhuǎn)地阻斷線粒體呼吸鏈。ONOO-與呼吸鏈復(fù)合物的巰基和鐵硫簇發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)錳依賴性過氧化物歧化酶（MnSOD）硝化/氧化，進(jìn)而增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán)。但NO..缺乏會導(dǎo)致血管收縮、血栓形成等病理反應(yīng)，當(dāng)NO充足時.，可降低ONOO-濃度而減少其的細(xì)胞毒性[11]。

1.3 鈣超載

在常氧情況下，鈣離子促使線粒體內(nèi)ATP的合成。局部缺血時細(xì)胞內(nèi)開始攝取Ca2+，再灌注期間攝取更多。局部缺血后發(fā)生再灌注時Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)會引起組織的過度收縮。一些被Ca2+超載激活的鈣依賴蛋白酶可以部分降解收縮蛋白，從而引起收縮帶壞死、心肌頓抑、心室舒張壓增加[12]。Ca2+超載有利于線粒體中凋亡因子的表達(dá)和增加細(xì)胞滲透壓而導(dǎo)致心肌細(xì)胞腫脹破裂，線粒體內(nèi)的Ca2+超載致使mPTP的開放延長，這是真正導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。線粒體Ca2+超載會促進(jìn)ROS的生成，延長mPTP的開放，導(dǎo)致線粒體外膜（Outer mitochondrial membranes，OMM）腫脹破裂和細(xì)胞色素c釋放，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.4 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放

mPTP是一個非特異性的線粒體膜通道，由腺嘌呤核苷酸移位酶、電壓依賴性陰離子通道、環(huán)孢素受體-D組成。mPTP的持續(xù)性開放使得線粒體膜通透性增加，導(dǎo)致大量的非選擇性分子和其他物質(zhì)流入線粒體而使其破裂，造成心肌細(xì)胞不可逆死亡，還會造成心衰等不良后果[13,14]。Ca2+超載、ROS、無機(jī)磷酸鹽、線粒體的去極化可延長缺血再灌注狀態(tài)下心肌細(xì)胞mPTP的開放[15]。缺血再灌注損傷的主要病理原因為mPTP的開放，再灌注損傷可使線粒體去極化，使線粒體基質(zhì)中小分子量物質(zhì)丟失等。在生理條件下，mPTP始終處于開放和關(guān)閉交替的過程中，通過這種交替的開放來調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)離子平衡，進(jìn)而維持細(xì)胞正常生理功能。

2 氧化還原和心臟保護(hù)途徑之間的關(guān)系

ROS/RNS與信號通路作用的三個時間點分別為缺血前預(yù)處理時、短暫缺血預(yù)處理的缺血再灌注時、缺血再灌注初期預(yù)處理和后處理時。

具有保護(hù)作用的活性物質(zhì)來源廣泛，比如作為級聯(lián)保護(hù)機(jī)制靶點的線粒體K+-ATP通道就發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究報道，NO通過激活心室肌細(xì)胞線粒體依賴ATP敏感鉀通道（mKATP）通道，使線粒體基質(zhì)堿化從而產(chǎn)生保護(hù)性作用[16]。然而，mKATP通道的開放也可能產(chǎn)生毒作用。mKATP通道除了磷酸化，還能被NO-及其衍生物和氫硫化物激活，另外，線粒體連接蛋白-43也可能參與了ROS信號通路。PKC是ROS在氧化還原信號通路中的靶點，如心臟通過預(yù)處理將自由基注入冠狀動脈發(fā)揮保護(hù)作用，而PKC拮抗劑可以阻斷這種保護(hù)作用。在體外研究發(fā)現(xiàn)[17]，ROS與硫醇基團(tuán)反應(yīng)和RNS亞硝基化都能激活PKC。而谷胱甘肽介導(dǎo)的S-亞硝基化可使毒性作用逆轉(zhuǎn)為保護(hù)作用。

PKC是心臟保護(hù)級聯(lián)信號中的關(guān)鍵分子，PKC通過去磷酸化和磷酸化傳遞信號，在抑制mPTP開放過程中起著重要作用[18]。再者，ROS/RNS的產(chǎn)生致使mKATP開放，激發(fā)與PKC相關(guān)的激酶激活并在缺血再灌注時血管緊張素II的生成中發(fā)揮著重要作用[19]。

研究發(fā)現(xiàn)：ROS清除劑乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）和N-(2-巰基丙?；?甘氨酸[（N-(2-mercaptopropionyl)-glycine，MPG]在缺血后處理中發(fā)揮著保護(hù)作用[20]。依據(jù)局部缺血指數(shù)，在心肌缺血再灌注的最初幾分鐘里給予ROS清除劑預(yù)處理可以達(dá)到保護(hù)作用。在缺血再灌注早期，心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量活化的內(nèi)源性抗氧化酶，這些酶在缺血再灌注損傷后處理的保護(hù)機(jī)制中不可或缺。持續(xù)細(xì)胞內(nèi)高酸濃度會觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列病理分子機(jī)制，這也是導(dǎo)致缺血再灌注損傷重要因素之一。當(dāng)酸中毒阻止mPTP開放時，在缺血再灌注初期再引入O2-會促使ROS信號通路激活級聯(lián)保護(hù)機(jī)制，同樣還會阻止線粒體酶的復(fù)活，并產(chǎn)生大量的ROS。另外，缺血再灌注后處理的酸中毒還會導(dǎo)致非酶性NO-的形成。

缺血再灌注早期mPTP的開放受到很多因素的抑制，尤其是缺血再灌注早期的持續(xù)酸中毒，在限制mPTP開放和促進(jìn)酶和/或非酶保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。在缺血再灌注預(yù)處理和后處理中，磷酸化及其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式（O-聯(lián)糖基化、S-亞硝基化）通過線粒體發(fā)揮不同程度的保護(hù)作用。

2.1 O- 聯(lián)糖基化 (O-GlcNAcylation)

有研究表明，氧化還原劑與O-GlcNAcylation信號通路之間存在交互作用，這與心臟保護(hù)有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)：線粒體中ROS產(chǎn)量的增加會伴隨O-GlcNAcylation的增加，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)O-聯(lián)糖基化和線粒體耐受性的增加。另外，心肌細(xì)胞O-GlcNAcylation水平的增加會抑制H2O2誘導(dǎo)的線粒體膜電位喪失，這可能是線粒體膜蛋白如電壓依賴性離子通道的O-聯(lián)糖基化引起的[21]。

2.2 由活性氧/活性氮引發(fā)的氧化還原信號

在生理條件下的適當(dāng)調(diào)節(jié)，ROS和RNS并不是單純有害，他們在線粒體內(nèi)外的信號通路中都發(fā)揮著重要的作用[22]。ROS/RNS誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答包括：調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)及傳遞給細(xì)胞器和細(xì)胞核，從而進(jìn)一步調(diào)控生理/病理狀態(tài)下相關(guān)功能，如應(yīng)激反應(yīng)、衰老、細(xì)胞程序性死亡等。

許多G蛋白偶聯(lián)受體激活觸發(fā)的保護(hù)作用也是通過ROS依賴的包括PKC激活在內(nèi)的作用機(jī)制。研究表明：ROS在缺血后處理的保護(hù)作用中也發(fā)揮著一定作用；在缺血后處理中多種ROS清除劑如NAC和/或MPG起著阻止保護(hù)的作用[23]，但是在缺血再灌注時給予嘌呤/黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生ROS而發(fā)揮的心臟保護(hù)作用不能重現(xiàn)。ROS清除劑在缺血再灌注初期會取消預(yù)處理和后處理發(fā)揮的保護(hù)作用，這說明ROS清除劑在不同時間點發(fā)揮著不同作用。在大鼠常規(guī)缺血再灌注后5min實施處理會增加心臟3-硝基酪氨酸濃度，但是膽固醇喂養(yǎng)的大鼠卻不會。因此，缺血再灌注后處理早期ONOO-的增加在后處理保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮著一定作用。有研究[24]表明缺血再灌注后處理會減少ONOO-的形成而發(fā)揮保護(hù)作用。在兔常規(guī)缺血再灌注后處理，會減少心肌細(xì)胞3-硝基酪氨酸水平，但高脂血癥兔3-硝基酪氨酸水平則無降低表現(xiàn)。許多不同的內(nèi)源性酶如SOD、過氧化氫酶等調(diào)節(jié)組織內(nèi)ROS的動態(tài)平衡。而在缺血再灌注早期的后處理會直接改變這些酶的激活，降低SOD而增加過氧化氫活性。這些作用可能會影響到RNS的形成和S-亞硝基化，從而降低損傷。

2.3 S- 亞硝基化

NO可以通過酶和非酶途徑產(chǎn)生，在半胱氨酸巰基、氨基酸類（賴氨酸和N-末端）、S-亞硝基（S-NO復(fù)合物）存在時NO-與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合是局部缺血/缺血再灌注的重要環(huán)節(jié)，由于其強(qiáng)氧化性，在體內(nèi)的反應(yīng)影響著許多蛋白質(zhì)的功能。由于NO-和巰基化學(xué)作用的復(fù)雜性，存在許多可能的反應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致S-亞硝基化。NO在心肌保護(hù)中的作用涉及到非cGMP依賴的和伴隨經(jīng)典的cGMP依賴性的氧化還原機(jī)制。NO通過環(huán)化鳥苷酸合酶致使蛋白質(zhì)的S-亞硝基化，進(jìn)而影響著線粒體的生理功能發(fā)揮作用，從而在心肌缺血再灌注保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[25]。在心肌保護(hù)作用中S-亞硝基化增加的蛋白質(zhì)大部分為線粒體蛋白。S-亞硝基化增加是缺血再灌注后處理的蛋白質(zhì)，尤其是低分子蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)變化的主要趨勢，而在缺血再灌注初期，S-亞硝基化在線粒體蛋白發(fā)生定向，從而對抗局部缺血/缺血再灌注損傷。

3 總結(jié)

心肌缺血再灌注損傷，是氧化應(yīng)激反應(yīng)所造成的，而細(xì)胞/線粒體Ca2+超載，活性NO的減少，細(xì)胞內(nèi)pH值的恢復(fù)，以及由此形成的mPTP開放，會導(dǎo)致ROS/RNS大量的釋放[26,27]。有效NO供應(yīng)量的減少或缺乏可導(dǎo)致血管收縮和血栓形成等。缺血再灌注早期酸中毒是前處理和后處理中為避免mPTP開放及通過ROS信號通路的必然因素。早期缺血再灌注的保護(hù)級聯(lián)反應(yīng)集中于線粒體，尤其是mPTP。多種蛋白激酶磷酸化，其他方式的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也開始進(jìn)行。新發(fā)現(xiàn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制如蛋白質(zhì)的O-GlcNAc糖基化、S-亞硝基化和S-巰基化在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)這些轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制增加時，I/R損傷減少，而當(dāng)它們減少時則損傷加劇。對缺血再灌注損傷分子機(jī)制的深入研究，有助于我們進(jìn)一步了解相關(guān)信號通路及交互機(jī)制的影響，以便早日將新的理論應(yīng)用于缺血再灌注的預(yù)防和臨床治療。

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