劉健，郭靜萱

冠心病已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民致殘、致死的主要原因之一。每年大約70萬(wàn)人死于冠心病，約占全部死亡的四分之一[1]。而冠心病的死亡主要是由于急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（ACS），抗栓治療能顯著降低ACS的發(fā)病率和死亡率，在ACS治療中起著至關(guān)重要的作用?？顾ㄖ委煱寡“逯委熀涂鼓委?。在過(guò)去的十年中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療能顯著降低ACS和經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）相關(guān)的冠脈內(nèi)血栓和再梗死風(fēng)險(xiǎn)，是目前ACS治療和PCI圍術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板方案。但是，對(duì)于抗血小板治療藥物劑量、強(qiáng)度、與其他藥物聯(lián)合使用、新型口服抗血小板藥物涌現(xiàn)后血栓和出血的平衡等重要問(wèn)題一直沒(méi)有明確答案。近年來(lái)，倍受關(guān)注的話題主要在如何進(jìn)一步改善ACS患者和PCI治療中抗血小板治療的療效，特別在預(yù)防缺血事件和避免出血增加的平衡、亞洲患者是否存在抗血小板治療“抵抗”問(wèn)題，以及如何克服這個(gè)問(wèn)題等方面。本文將在這幾個(gè)方面，綜述目前的爭(zhēng)議及可能達(dá)成的共識(shí)。

1 平衡抗血小板治療的缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)最大化臨床獲益

對(duì)于ACS患者， 特別是高?；颊?，積極的PCI治療減少了因缺血風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的心血管不良事件、明顯降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨著人們對(duì)ACS發(fā)病機(jī)制的深入研究，逐漸認(rèn)識(shí)到ACS患者長(zhǎng)期存在血小板激活所帶來(lái)的血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此，就要求強(qiáng)效和長(zhǎng)程的抗血小板藥物治療。近十年來(lái)，噻吩吡啶類(lèi)的P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療，始終是ACS及PCI患者的“標(biāo)準(zhǔn)”治療手段。多個(gè)大型臨床研究，諸如CURE，CLARITY，COMMIT，CREDO等都證明了上述療法針對(duì)ACS患者，無(wú)論其接受血運(yùn)重建治療[包括冠脈搭橋術(shù)（CABG）]還是藥物保守治療均具有良好的安全性和有效性。然而，在臨床實(shí)踐中隨著逐步強(qiáng)調(diào)并重視抗血小板治療的療效，強(qiáng)效抑制血小板聚集后帶給患者的高出血風(fēng)險(xiǎn)也在相應(yīng)增加。GRACE研究是真實(shí)世界的觀察性研究，其數(shù)據(jù)表明ACS患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%[2]。同時(shí)，中國(guó)的ACS臨床路徑的疾病登記研究結(jié)果也證實(shí)ACS患者院內(nèi)大出血風(fēng)險(xiǎn)接近5%[3]。GUSTO、OASIS、CURE等多項(xiàng)研究均證實(shí)，ACS患者長(zhǎng)期抗栓治療中發(fā)生出血發(fā)生率很高—最高可達(dá)10%。ACS患者的高出血風(fēng)險(xiǎn)顯著影響其遠(yuǎn)期預(yù)后，并可導(dǎo)致死亡率顯著升高。一項(xiàng)研究顯示，ACS患者住院期間發(fā)生大出血導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)升高3～6倍[4]；另一項(xiàng)研究則提示，對(duì)于CRUSADE評(píng)分＞30的出血中高危以上患者，抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，死亡率增加2～3倍[5]，可見(jiàn)出血并發(fā)癥對(duì)ACS患者預(yù)后產(chǎn)生很大的影響。

隨著對(duì)出血危害認(rèn)識(shí)的逐步深化，臨床抗血小板治療的理念也在逐漸改變，由傳統(tǒng)的強(qiáng)調(diào)降低缺血事件相對(duì)危險(xiǎn)的模式，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧骖櫲毖c出血危險(xiǎn)的抗栓策略，即強(qiáng)調(diào)缺血和出血雙獲益。在美國(guó)NCDR登記研究數(shù)據(jù)庫(kù)中，PCI治療前依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，出血高危患者選擇有效的治療策略可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，包括歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）不穩(wěn)定性心絞痛（ UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）指南（2007年）、ESC心肌血運(yùn)重建指南（2010年）、ESC非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南（2011年）等也將出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防治措施列入推薦內(nèi)容。2009年，作為評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)的有效工具—CRUSADE出血評(píng)分系統(tǒng)正式出臺(tái)，其根據(jù)紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率、心率等指標(biāo)將患者分為極高危、高危、中危、低危和極低危五級(jí)，評(píng)分越高，患者的出血風(fēng)險(xiǎn)則越高。2013年3月發(fā)表的“抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”也明確推薦，采用CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。根據(jù)危險(xiǎn)評(píng)分分為很低危（＜20）、低危（21～30）、中危（31～40）、高危（41～50）、很高危（＞50）[6]。此評(píng)分系統(tǒng)的推出標(biāo)志著我們?cè)诔鲅ｋU(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化方面取得了重要進(jìn)步。然而，在評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的推廣應(yīng)用方面仍然面臨著困境，如不同研究中，主要和嚴(yán)重出血定義存在差異，這使得臨床上對(duì)于出血定義具有多樣性，這可能影響治療方案有效性和安全性的評(píng)估，使得抗栓決策的制訂存在一定困難。2011年發(fā)表的BARC評(píng)分是基于國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)而產(chǎn)生，旨在克服之前各種出血定義在不同臨床研究中可能造成的歧義，BARC出血評(píng)分有清晰的分層描述，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及臨床終點(diǎn)預(yù)后，便于今后研究者可以全面、持續(xù)清晰地在其臨床研究工作中報(bào)告出血風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善臨床試驗(yàn)的治療和執(zhí)行效度，在評(píng)估ACS抗栓治療中至關(guān)重要[7]。

隨著大型臨床試驗(yàn) TRITON TIMI 38 研究和PLATO研究的發(fā)表，標(biāo)志著口服抗血小板藥物治療邁向一個(gè)新時(shí)代，P2Y12受體拮抗劑的選擇較前更為豐富。但是，隨之而來(lái)的問(wèn)題是如何選擇恰當(dāng)?shù)腜2Y12受體拮抗劑與阿司匹林聯(lián)合進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療？當(dāng)前的共識(shí)為：需要充分評(píng)估藥物帶來(lái)的抗缺血療效和出血風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)不同類(lèi)型患者給予個(gè)體化治療。TRITON TIMI-38研究結(jié)果顯示表明，普拉格雷具有較好的抗栓療效，但是其出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，在存在既往卒中病史、年齡＞75歲以及體重低于60 kg的患者未能帶來(lái)凈獲益[8]。在PLATO研究中，相對(duì)于氯吡格雷組，接受替格瑞洛治療患者的非CABG相關(guān)的主要出血有所增加，發(fā)生率為4.5%比3.8%。且非CABG相關(guān)的致命/危及生命的出血沒(méi)有顯著差異。PLATO研究也顯示，相對(duì)與氯吡格雷治療組，接受替格瑞洛治療的ACS患者可以進(jìn)一步降低12個(gè)月的心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)達(dá) 16%[9]。近期發(fā)表在 Int J Cardiol上一篇綜述性文章中，作者閱讀分析了替格瑞洛遞交美國(guó)國(guó)家食品和藥品管理局（FDA）的注冊(cè)臨床資料后認(rèn)為，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著增加自發(fā)性出血、主要出血及小量出血、微小量出血的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，替格瑞洛也增加了CABG手術(shù)治療患者停藥24～96 h的致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，增加了血尿、顱內(nèi)出血、硬膜下血腫或其他顱內(nèi)血腫的發(fā)生率。另外，皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、胃腸道出血、腹膜后血腫的發(fā)生率，替格瑞洛組均明顯高于氯吡格雷治療組。因此，對(duì)于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇使用替格瑞洛等藥物[10]。

綜上所述，在抗栓治療中如何獲得臨床凈獲益是平衡缺血與出血問(wèn)題的重點(diǎn)。我們應(yīng)該在了解指南和循證證據(jù)的基礎(chǔ)之上，采用評(píng)價(jià)缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，給予患者進(jìn)行個(gè)體化的治療。

2 抗血小板治療反應(yīng)多樣性及其臨床處理策略

近年來(lái)，隨著相關(guān)性文章的發(fā)表，血小板反應(yīng)多樣性（VPR）的問(wèn)題受到了越來(lái)越多的關(guān)注。而所謂血小板反應(yīng)多樣性通常是指同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)，其中，血小板低反應(yīng)者（血小板聚集抑制率下降）血栓性事件發(fā)生率較高，而高反應(yīng)者（血小板聚集抑制率升高）則可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)。ARMYDA-PRO等研究顯示，血小板反應(yīng)多樣性與患者的心血管事件發(fā)生率以及最終的臨床結(jié)局可能是密切相關(guān)的。

目前，CYP2C19基因多態(tài)性與臨床結(jié)局之間是否密切相關(guān)，還有一些爭(zhēng)議。 在TRITON-TIMI 38試驗(yàn)中，CYP2C19失活功能缺失型等位基因攜帶者與非攜帶者相比，聯(lián)合終點(diǎn)事件率顯著上升（HR=1.53，95%CI：1.07-2.19）[11]。已發(fā)表的部分觀察性研究和一些隨機(jī)研究亞組分析結(jié)果，在氯吡格雷治療的反應(yīng)多樣性和患者的臨床結(jié)局的相關(guān)性方面的證據(jù)存在較多的不一致性。在2010年ESC上揭曉的CURE ACTIVE遺傳學(xué)研究為這方面提供了證據(jù)，不同CYP2C19基因型分布患者接受氯吡格雷治療的臨床獲益是一致的；氯吡格雷與安慰劑治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)與基因型無(wú)關(guān)[12]。近期，我國(guó)學(xué)者韓雅玲發(fā)表于《歐洲介入心臟病學(xué)雜志》的研究，對(duì)中國(guó)人群氯吡格雷相關(guān)的基因?qū)W、血小板功能以及臨床事件三方面的關(guān)系進(jìn)行了開(kāi)創(chuàng)性的、系統(tǒng)性的深入探索，對(duì)個(gè)體化抗血小板的優(yōu)化治療策略做了有益的嘗試[13]。有些研究報(bào)道稱(chēng)，西方人群CYP2C19功能缺失位點(diǎn)的基因頻率明顯低于中國(guó)漢族人群。本研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族CYP2C19功能缺失位點(diǎn)的基因攜帶分布頻率為13.8%，與既往報(bào)道相一致。人群中相關(guān)基因變異對(duì)血小板功能的影響高于其對(duì)西方人群的影響，研究者發(fā)現(xiàn)接受藥物洗脫支架（DES）植入術(shù)后的高危ACS患者，對(duì)抗血小板治療存在高反應(yīng)性（HTPR）與術(shù)后1年臨床事件之間存在相關(guān)性；同時(shí)，攜帶CYP2C19基因功能缺失位點(diǎn)（CYP2C19★2/★3）與術(shù)后高血小板反應(yīng)性以及臨床缺血事件均存在相關(guān)性[13]。同期，還發(fā)表了霍勇教授撰寫(xiě)的述評(píng)，他充分肯定了該研究有助于進(jìn)一步明確CYP2C19遺傳變異性對(duì)ACS患者不良臨床預(yù)后的影響及其預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)，也在述評(píng)中指出，盡管目前一系列國(guó)內(nèi)外研究證據(jù)從基因型到表型檢測(cè)結(jié)果證實(shí)與長(zhǎng)期血栓事件相關(guān)聯(lián)，但是根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)制定基于檢測(cè)的個(gè)體化治療措施，尚為時(shí)過(guò)早，原因在于：①遺傳學(xué)研究證據(jù)在不同人群中變異性較大，血小板功能檢測(cè)方法眾多，現(xiàn)階段國(guó)際國(guó)內(nèi)缺乏檢測(cè)推薦的共識(shí)；②前期的基于血小板功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療的研究，均未能提示該種治療策略的獲益；③2011年發(fā)表的POPULAR研究結(jié)果證實(shí)，僅僅血小板功能檢測(cè)來(lái)判斷ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后是不夠的，應(yīng)當(dāng)綜合分析臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，才能最終提高對(duì)ACS患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。所以，檢測(cè)指標(biāo)輔以臨床綜合判斷，才是未來(lái)治療的方向[14]。

目前，解決血小板反應(yīng)多樣性的策略：有PK/PD研究結(jié)果顯示，CYP2C19慢代謝型受試者，增加氯吡格雷劑量可獲得更強(qiáng)的抗血小板聚集作用[15]。以臨床結(jié)局為終點(diǎn)的CURRENT OASIS7研究表明，高加倍劑量氯吡格雷 (600 mg 負(fù)荷，150 mg Qd)對(duì) PCI患者可顯著獲益[16]。2010年6月， ACCF/AHA發(fā)布的氯吡格雷臨床用藥警示[17]，也推薦增大氯吡格雷用藥劑量可以解決抗血小板治療反應(yīng)多樣性的問(wèn)題。另外，也可以推薦考慮換用其他抗血小板藥物。如上所述，換用新型口服抗血小板藥物必需充分考慮治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。

可見(jiàn)，在抗血小板治療過(guò)程中，反應(yīng)多樣性可能受到遺傳、環(huán)境等各方面的影響，鑒于此，臨床抗血小板治療過(guò)程中，充分評(píng)估臨床風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施個(gè)體化治療是非常重要的。

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