何陽陽，閻 雨，杜冠華

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室，北京 100050）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種具有代表性的自身免疫性疾病，以自身抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的沉積為主要病理特征，臨床表現(xiàn)為全身性的組織損傷［1］。該疾病具有明顯的性別傾向性，80%的患者為女性［2］。SLE的表觀特征即全身性散布的疹狀損傷，常見的形式為中小尺寸的免疫斑點或斑塊的聚集，這些斑點或斑塊主要出現(xiàn)在身體暴露在陽光的部位，最顯著的即所謂的面部皮疹。除了皮膚，SLE還影響著機體多種器官如腎、心、肺和關(guān)節(jié)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。此外，血液成分出現(xiàn)的異常如白細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少和補體不足等也是常見的病理現(xiàn)象。SLE的發(fā)病機制并未完全被闡明，但其涉及遺傳性和環(huán)境因素以及先天性和獲得性免疫功能是毫無爭議的［3］。免疫系統(tǒng)中的大量細胞因子、信號分子和模式識別受體等參與了該病的病理進程。促炎癥細胞因子與導(dǎo)致組織損傷的局部炎癥反應(yīng)一樣，參與了SLE患者普遍存在的免疫紊亂。SLE通常發(fā)生在免疫系統(tǒng)自身耐受性崩潰之后，該過程涉及不同的系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)，如細胞因子、蛋白酶、自身抗體和細胞黏附受體等［4］。細胞因子由于在SLE病理進程中扮演著關(guān)鍵的角色而越來越受研究者重視。

“細胞因子”一詞起源于希臘語“促使細胞運轉(zhuǎn)”，現(xiàn)在用來描述一個由各種不同的小的信號（糖）蛋白分子組成的超過130個成員的家族［5－6］。細胞因子來源于旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌，貫穿于機體的每一個部位，可特異性地識別并結(jié)合靶細胞表面的受體，從而對各種細胞如內(nèi)皮細胞、表皮細胞和基質(zhì)細胞等產(chǎn)生生理調(diào)控作用。在生理條件下，細胞因子作為主動應(yīng)答的基礎(chǔ)，可最大化地降低應(yīng)激條件下的不利影響，為修復(fù)機制提供便利，恢復(fù)機體穩(wěn)態(tài)的平衡。細胞因子也經(jīng)常在應(yīng)激反應(yīng)之后的級聯(lián)反應(yīng)中被釋放，作為級聯(lián)反應(yīng)的終端分子行使其功能，伴隨著體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重建而“熄滅”應(yīng)激反應(yīng)。在病理條件下，一系列圍繞著炎癥、感染和腫瘤形成等不利的因素喚醒了細胞因子的過量分泌［7］，這些細胞因子都扮演著潛在的局部或全身性促炎效應(yīng)。在某些條件下，修復(fù)機制的缺乏導(dǎo)致無法解決細胞因子引發(fā)的刺激，致使細胞因子持續(xù)產(chǎn)生，從而引起或加重SLE病理進程。

由于細胞因子在SLE的發(fā)生、發(fā)展和恢復(fù)過程中均發(fā)揮著重要的作用，近年來，人們希望通過拮抗或者促進細胞因子的作用，實現(xiàn)對SLE的治療，并在這方面進行了深入的研究和探討。本文圍繞SLE病理過程中細胞因子的作用以及細胞因子療法的效果，簡要綜述近年來的研究進展。

1 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）與B淋巴細胞刺激因子（B ly mphocyte sti mulator，BLyS）

TNF－α是免疫系統(tǒng)中一個多效性、多功能的細胞因子，既能促進自身免疫性炎癥的發(fā)展，又能減緩炎癥的進程［8］。例如，它在早期淋巴器官的形成中扮演著主要的角色；依據(jù)環(huán)境的不同，它又具有促凋亡和抗凋亡的效應(yīng)；它控制著免疫系統(tǒng)中多種細胞的應(yīng)答功能等。早期的研究認為，給新西蘭黑（NZB）小鼠注射少量重組的TNF－α后，小鼠的狼瘡癥狀可以得到緩解［9］。然而隨后發(fā)現(xiàn)，在新西蘭黑／白（NZB／W）狼瘡小鼠的體液和腎組織中，TNF－α具有較高的表達水平，并且其表達水平與炎癥器官的惡化程度密切相關(guān)［10］。近年來，TNF－α與SLE的關(guān)系被逐漸深入探討，體內(nèi)TNF－α的濃度與SLE患者病理程度之間的關(guān)系得到闡明，各種治療性TNF－α抑制劑也陸續(xù)得到開發(fā)，并已證實其安全性和有效性［11］。迄今，至少有5種TNF－α抑制劑依那西普（etanercept）、英利昔單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimu mab）、賽妥珠單抗培酯（certolizu mab pegol）和戈利木單抗（goli mu mab），獲得美國FDA批準用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheu matoid arthritis，RA），這些新的抑制劑治療SLE的療效已有越來越多的報道。Yamashita等［12］報道了一個伴有克羅恩病的SLE患者的治療案例，經(jīng)注射英利昔單抗后，患者黑糞癥和腹部癥狀顯著改善。Venegas－Pont等［13］研究認為，可溶性TNF－α抑制劑依那西普可明顯降低SLE模型小鼠的血壓而對腎起到保護作用。Matsu mura等［14］報道，抗TNF－α療法（英利昔單抗）能夠降低頑固性狼瘡性腎炎患者的蛋白尿水平和SLE的活性指數(shù)。另一項臨床試驗結(jié)果顯示，短期（＜2個月）應(yīng)用英利昔單抗，可取得良好治療效果并表現(xiàn)出相對安全性，而長期應(yīng)用卻使患者產(chǎn)生諸如淋巴瘤和肺炎等嚴重的不良反應(yīng)［15］。

BLyS又名B細胞活化因子，是20世紀90年代末期發(fā)現(xiàn)的TNF超家族新成員［16］。它由單核細胞、中性粒細胞、T細胞和樹突狀細胞（dendritic cells，DC）表達產(chǎn)生，對B淋巴細胞增殖與分化起重要作用，在SLE病理進程中扮演重要角色［17］。葛蘭素史克公司開發(fā)的貝利木單抗（beli mu mab），于2011年3月被美國FDA批準用于SLE的治療。貝利木單抗是近半個世紀以來首個被批準的治療狼瘡新藥，可特異性地阻斷可溶性BLyS與受體的結(jié)合，抑制B細胞存活，從而延緩疾病進程并提高患者的生活質(zhì)量［18－19］。

2 白細胞介素1β（interleukin－1β，IL－1β）

IL－1β是由單核細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等對炎癥和腫瘤形成等不利因素產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)時分泌的一種細胞因子，能夠刺激集落刺激因子和血小板生長因子等其他細胞因子的產(chǎn)生，在免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)中起重要的作用。研究表明，體內(nèi)TNF－α和自身抗雙鏈DNA抗體能夠增加IL－1β的表達水平，血清中IL－1β的表達水平與SLE的病理指數(shù)密切相關(guān)［20－21］。最近的研究結(jié)果顯示，IL－1受體拮抗劑——阿那白滯素（anakinra）可作為常規(guī)治療不敏感的SLE患者的替代藥物。小規(guī)模、非盲法臨床試驗結(jié)果表明，阿那白滯素可明顯改善嚴重的SLE和狼瘡性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，并表現(xiàn)出良好的安全性［22］。

3 白細胞介素6

IL－6是一個多效應(yīng)的細胞因子，在機體免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、造血調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中扮演著重要的角色，主要由巨噬細胞、DC、T細胞和B細胞分泌產(chǎn)生，是一個重要的促炎癥細胞因子［21，23］。IL－6可以激活B細胞，促使?jié){細胞分化，也能促進Th17細胞和濾泡Th細胞的分化。DC中IL－6可被包含有免疫復(fù)合物的核酸和多種細胞因子如TNF，IL－1和干擾素γ（interferon－γ，IFN－γ）等激活從而產(chǎn)生生理作用［20］。臨床觀察顯示，SLE患者體內(nèi)IL－6顯著高表達，狼瘡性腎炎患者血清中IL－6的含量也明顯高于正常水平［24］。早在20世紀90年代的NZB／W小鼠實驗中，人們就發(fā)現(xiàn)IL－6可加速SLE的病理進程，而抗IL－6療法可以延緩狼瘡性腎炎的發(fā)生［25］，提示IL－6封閉療法或許可以成為一個有益的治療手段。妥西珠單抗（tocilizu mab），2010年被美國FDA批準用于對TNF抑制劑無效的RA的治療，是一株人源化的Ig G1單抗，直接封閉IL－6受體α鏈胞外區(qū)，從而阻斷IL－6介導(dǎo)的信號通路［26］。在2010年進行的一項非盲和劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，妥西珠單抗對于SLE患者表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［27］。最近，Kamata等［28］報道了一個用妥西珠單抗治療伴有大量心包膜積水的SLE患者的成功案例，并認為妥西珠單抗對于其他治療手段無效的SLE患者，尤其是IL－6高表達的患者是一個不錯的選擇。Maeshi ma等［29］也報道一例難治愈的伴有RA的SLE患者經(jīng)妥西珠單抗與他克莫司聯(lián)合用藥后，取得良好的治療效果。

4 白細胞介素17

IL－17最早于1993年被發(fā)現(xiàn)，由嚙齒動物T細胞c DNA轉(zhuǎn)錄表達，被命名為細胞毒T淋巴細胞相應(yīng)抗原［30］。IL－17在體內(nèi)表現(xiàn)出各種各樣的生物學(xué)功能，參與一系列廣泛的炎癥反應(yīng)、感染和自身免疫系統(tǒng)疾病的病理進程［31］。研究表明，IL－17和Th17細胞處于包括SLE和其他類型的自身免疫性疾病病理進程中的核心地位［32］。SLE患者血清中IL－17和Th細胞碎片的濃度顯著高于正常水平［33］。IL－17可增加狼瘡性腎炎患者體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生，從而加重SLE病理進程［34－35］。最新的研究表明，人源化抗IL－17抗體司庫奴單抗（secukinu mab）在隨機化、雙盲的臨床Ⅱ期試驗中，對牛皮癬性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［36］，由此預(yù)測，司庫奴單抗或許也可以成為治療SLE的候選藥物。此外，人源化抗IL－17抗體伊賽珠單抗（ixekizu mab）以及全人源抗IL－17抗體布羅達單抗（brodalumab）將成為治療RA、SLE、慢性葡萄膜炎或其他類型的自身免疫性疾病的潛在的有效藥物［37］。

5 干擾素α和干擾素γ

SLE患者體內(nèi)一個主要的免疫病理學(xué)特征即是組織器官如腎中Ⅰ型IFN基因的過量表達［38］。靶組織中能夠檢測到激活的類漿DC合成的大部分IFN－α，而過多的IFN－α的產(chǎn)生導(dǎo)致外周免疫耐受的崩潰［39］。Yao等［40］報道，在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，給予遞增的單劑量抗IFN－α單克隆抗體用于治療SLE，可以劑量依賴性的方式抑制外周血液和皮膚活體組織中IFN－α的過表達，表現(xiàn)出良好的治療效果。Merrill等［41］報道，在161例SLE患者中進行了針對西法木單抗（sifali mu mab，一株人源化的抗IFN－α抗體）的一個隨機化的、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗，26周時患者體內(nèi)補體水平趨向于正常水平。Mc Bride等［42］也報道了有關(guān)隆塔珠單抗（rontalizu mab）的一項臨床嘗試，分析了其藥代動力學(xué)特征并評價了其安全性，為后續(xù)的臨床試驗提供支撐。

SLE患者體內(nèi)不僅以Ⅰ型IFN基因過表達作為免疫病理學(xué)特征，Ⅱ型INF基因的過表達也占據(jù)著主要地位。IFN－γ主要由Th1細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生，屬于Ⅱ型干擾素。研究表明，IFN－γ在SLE患者和模型小鼠體內(nèi)的表達水平也顯著高于正常水平［43］。AMG811（IFN－γ抑制劑）在近期的一項隨機，多通道，劑量遞增（臨床試驗）中有的表現(xiàn)出良好的安全性和有效性［44］。

6 轉(zhuǎn)化生長因子β（transf or ming growth factor－β，TGF－β）

TGF－β在哺乳動物體內(nèi)存在3種形式：TGF－β1，TGF－β2和 TGF－β3，其中 TGF－β1顯著表 達 于 免疫系統(tǒng)［45］。TGF－β由先天性或獲得性免疫細胞分泌產(chǎn)生，例如單核或巨噬細胞、DC和T細胞等［46］。通過與膜受體的結(jié)合，TGF－β觸發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，即激活TGF－β受體復(fù)合物，引起核轉(zhuǎn)錄因子Smad2／3的轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達［47］。TGF－β在不同的微環(huán)境下表現(xiàn)出不同的生理活性，在炎癥條件下，由巨噬細胞產(chǎn)生的TGF－β可抑制巨噬細胞的活性而表現(xiàn)出抗炎效應(yīng)，起炎癥進程的負調(diào)節(jié)作用。此外，TGF－β也可以抑制其他先天性免疫細胞如自然殺傷細胞、肥大細胞和中性粒細胞的活性，并能調(diào)節(jié)DC的成熟和分化［47－48］。大量研究表明，TGF－β在SLE患者血清和尿液中的表達水平異常，Xing等［49］報道了一項有42例SLE患者的臨床檢測結(jié)果，患者血清中TGF－β1的水平顯著降低，而在狼瘡性腎炎患者尿液中 TGF－β1的水平卻顯著上升。Becker－Merok等［50］研究認為，SLE患者體內(nèi)低水平TGF－β1與病理指數(shù)以及體內(nèi)CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量具有相關(guān)性，提示TGF－β或許是一個潛在的治療靶點。另外一項有32例狼瘡兒童的研究也表明，血漿中活躍的TGF－β1水平與病理指數(shù)呈現(xiàn)負相關(guān)，而尿液中TGF－β1的含量卻顯著上升，并與抗雙鏈DNA抗體的水平呈正相關(guān)，與血清中補體C3的水平呈負相關(guān)，提示TGF－β在SLE的病理進程中扮演著復(fù)雜的角色［51］。

7 白細胞介素12和白細胞介素23

IL－12是Th1細胞相關(guān)的促炎癥細胞因子的重要刺激因子，可誘導(dǎo)先天性免疫和獲得性免疫調(diào)節(jié)中IFN－γ的產(chǎn)生［52］。研究發(fā)現(xiàn)，血漿中IL－12的表達水平與患者的SLE活性指數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)，其通過在炎性組織中招募效應(yīng)白細胞從而對炎癥部位的免疫應(yīng)答進行調(diào)節(jié)。由此可見，IL－12可能在重癥的SLE患者體內(nèi)自身免疫應(yīng)答的發(fā)展過程中發(fā)揮了負面影響［53］。IL－23是一個異源二聚體，由p19蛋白和p40蛋白2個亞基組成，其中，p40亞基也是組成IL－12的重要成分，使這兩個細胞因子具有一些交錯重疊的功能［54］。近期的研究表明，在SLE患者病理進程進入不同的階段時，IL－23／p19 mRNA顯著高表達［55］，提示IL－23可能在SLE疾病惡化時扮演著重要角色。此外，IL－23在自身免疫反應(yīng)中也有重要作用，Th1細胞轉(zhuǎn)錄因子T－bet能夠上調(diào)IL－23受體的表達水平，IL－23可以加強外周中血單核細胞IL－17的分泌，從而促進Th1和Th17細胞在自身免疫中的分化［56］。

8 其他細胞因子

其他細胞因子由于在SLE病理進程中也扮演了重要的角色，被認為是治療SLE的潛在靶點。例如，炎癥細胞因子IL－18在SLE患者血清中的表達水平明顯升高，并與IL－1和TNF的濃度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性［57］；主要由單核和巨噬細胞分泌的IL－15的濃度在大約40%的SLE患者體內(nèi)顯著升高［58］；B細胞趨化因子CXCL13在SLE患者血清中伴隨著病理指數(shù)異常高表達［59］；IFN 誘導(dǎo)蛋白－10（IP－10／CXCL10）和IFN－γ誘導(dǎo)單核因子（MIG／CXCL9）等CXC家族成員通過趨化Th1細胞的遷移而加速SLE的病理進程［60－61］。

9 展望

近年來由于臨床診療手段的增加，SLE的預(yù)后已大大改善，但患者死亡率依然較高。因此，尋找新型的高特異性、高效低毒的藥物依然十分緊迫。細胞因子療法的出現(xiàn)為相關(guān)免疫系統(tǒng)疾病的治療開辟了新途徑，深入探討細胞因子在SLE中扮演的角色不僅為我們提供新穎的視點，并且對擴展一種藥物不同的臨床應(yīng)用也有指導(dǎo)意義。細胞因子療法已經(jīng)展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但一種成功的抑制劑并不能對所有患者有效，開發(fā)與之相關(guān)的細胞因子抑制劑，或許可以達到藥理作用互補的效果。各種自身免疫性疾病盡管展現(xiàn)出的表觀病理特征各不相同，但某些疾病之間共享著部分病理特征，這為拓展某一藥物的臨床適應(yīng)證提供了基礎(chǔ)。我們認為，患者在SLE病理進程的不同時期體內(nèi)各種炎癥細胞因子的表達水平不同，以此來劃分疾病的活性指數(shù)；并據(jù)此活性指數(shù)選擇不同的細胞因子抑制劑進行個性化的拮抗，或許能夠取得更高的療效。當(dāng)然，盡管目前新型治療手段在逐漸拓展，但由于SLE疾病的復(fù)雜性和細胞因子的多效性等原因，SLE明確的病理機制依然未完全闡明，新型細胞因子抑制劑對SLE長期的治療結(jié)果依然缺乏評估，SLE的病理機制也依然需要更多的研究。

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