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細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷研究進(jìn)展

2013-01-25 02:46馬葵芬謝先吉賈紅宇
關(guān)鍵詞:伏立康藥物性多態(tài)性

馬葵芬,謝先吉,劉 瑩,賈紅宇

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,浙江 杭州 310003;2.杭州市第三人民醫(yī)院,浙江 杭州 310003)

藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中,因藥物本身和(或)其代謝產(chǎn)物,或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏性或因耐受性降低所導(dǎo)致的肝損傷。藥物性肝損傷發(fā)病率占暴發(fā)性肝功能衰竭患者的15%~30%,占非病毒性慢性肝炎的20%~50%[1]。目前發(fā)現(xiàn)的可能導(dǎo)致肝損傷的藥物中,以抗結(jié)核藥物和中草藥居多,其他可導(dǎo)致肝損傷的藥物有抗生素、抗腫瘤藥物和抗甲狀腺藥物等[2]。最近調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國20.97%的藥物性肝損傷為中藥所致,主要有何首烏、菊三七、黃藥子、雷公藤和土三七等[3]。隨著藥品種類的不斷增加,藥物性肝損傷發(fā)生率呈逐年增加趨勢,針對藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測、預(yù)防和診斷的研究亟待加強(qiáng)。

要了解藥物致肝損傷的機(jī)制,首先需了解藥物在肝中的代謝特點(diǎn)。藥物主要經(jīng)過肝聚集、轉(zhuǎn)化、代謝,在肝內(nèi)的濃度比血液及其他器官高。藥物在肝內(nèi)主要依靠藥物代謝酶代謝,其中細(xì)胞色素P450(cytochro me P450,CYP)家族成員是生物體內(nèi)主要的Ⅰ相藥物代謝酶。目前研究發(fā)現(xiàn),人類至少有57個CYP基因和47個CYP假基因,其中主要有10個基因蛋白酶的產(chǎn)物參與藥物代謝,在這10個基因編碼的藥物代謝酶中,約34%的藥物經(jīng)CYP3 A4代謝,19%經(jīng)CYP2D6代謝,16%經(jīng)CYP2C9代謝,8%經(jīng)CYP1A2代謝,其他少量藥物由CYP2C19等代謝[4]。

CYP具有遺傳多態(tài)性[5],因此不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異,不同種族人群則表現(xiàn)出對藥物代謝的不同表現(xiàn)類型,通常分為快代謝型和慢代謝型。CYP對藥物及環(huán)境化合物的代謝往往具有雙向性,即主要代謝途徑對藥物/環(huán)境化合物原型滅活或脫毒,而次要代謝途徑則可能對原型化合物進(jìn)行致毒、致癌活化等。由于遺傳多態(tài)性的存在,部分個體在代謝過程中會積蓄更多的有毒或致癌的物質(zhì),進(jìn)一步造成肝損傷,或原本不具抗原性的藥物,在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物,引起免疫性肝損傷。

關(guān)于藥物代謝酶基因多態(tài)性誘導(dǎo)的藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制,研究較為系統(tǒng)且明確的是Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸結(jié)合酶的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥致肝損傷的相關(guān)性。而關(guān)于CYP基因多態(tài)性與藥物性肝損傷發(fā)生的相關(guān)性研究則較為散在,國內(nèi)尚缺乏系統(tǒng)歸納分析兩者相關(guān)性的論著。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展,一旦明確某藥引起的藥物性肝損與其代謝酶的基因多態(tài)性相關(guān),那么臨床用藥時,可通過測定患者主要藥酶CYP的基因型,初步判斷用藥個體的表型,從而科學(xué)指導(dǎo)確定個體的用藥量或確定合適的聯(lián)合用藥方案,以減少藥物性肝損傷的發(fā)生率。因此,本文綜述了常見CYP酶的基因多態(tài)性及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷,為研究藥物性肝損傷不良反應(yīng)機(jī)制提供思路與方向,同時為個體化給藥提供理論依據(jù)。

1 CYP3A4及其介導(dǎo)藥物性肝損傷

人體內(nèi)的CYP3 A亞家族有4種亞型,分別為CYP3 A3,CYP3 A4,CYP3 A5及CYP3 A7。CYP3 A4與藥物代謝最為密切,據(jù)統(tǒng)計(jì)大約38個類別共150多種藥物是CYP3 A4的底物,包括對乙酰氨基酚、曲格列酮、環(huán)孢素、利多卡因和奎尼丁等大部分藥物的代謝[6]。

目前,至少已鑒定出21種CYP3 A4的突變體(從CYP3 A4*1B到CYP3 A4*22)。CYP3 A4的多態(tài)性有種族差異,在白種人群中的CYP3 A4基因突變率普遍比亞洲人群中高[7]。中國人中最主要的突變體是CYP3 A4*4,突變頻率約為3.43%[8]。CYP3 A4*4是第4外顯子13871位點(diǎn)發(fā)生A>G的堿基改變,導(dǎo)致第118位異亮氨酸變?yōu)槔i氨酸。該突變使CYP3A4酶活性降低,造成其基因攜帶型個體慢代謝的發(fā)生[9]。此外,CYP3A4*20突變體由于在1461與1462位堿基中插入了其他堿基,導(dǎo)致了酶活性的徹底喪失[10]。

由于CYP3 A4等位基因突變率較低,且其酶活性改變有限,因此,CYP3 A4多態(tài)性雖有一定的臨床意義,但并非是導(dǎo)致藥物臨床差異的主要原因[11]。如經(jīng)CYP3 A4代謝的紅霉素去甲基化或硝苯地平的藥代動力學(xué)在CYP3A4不同基因型的人群中并無顯著變化[11]。但另有研究顯示,CYP3 A4的多態(tài)性可引起體內(nèi)物質(zhì)的代謝差異從而產(chǎn)生臨床差異,如非洲人群中CYP3A4*1B高頻率突變使得對睪酮的代謝異常而產(chǎn)生更高的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)[12]。至于CYP3 A4基因多態(tài)性是否導(dǎo)致藥物性肝損傷,雖然目前尚無直接證據(jù),但有研究提示,某些藥物產(chǎn)生的肝損傷可能與其相關(guān)[13-14]。如作為2型糖尿病的治療藥物曲格列酮,在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C8,CYP3 A4和CYP2C19代謝,臨床已有多例因服用曲格列酮后導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的病例報(bào)道,其原因可能與CYP代謝酶存在多態(tài)性而引起血藥濃度的異常升高有關(guān)。

2 CYP2D6及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2 D亞家族是第一個發(fā)現(xiàn)存在藥物氧化代謝遺傳多態(tài)性的CYP酶,包括CYP2 D6,CYP2 D7P和CYP2 D8P 3個亞型,其中CYP2 D7P和CYP2 D8 P是假基因,僅CYP2 D6可以在肝和其他組織(如腸、腎和人腦)中表達(dá)。CYP2 D6是迄今發(fā)現(xiàn)最具有遺傳多態(tài)性特征的代謝酶[15],該基因位于第22號染色體,由497個氨基酸組成,可以催化代謝抗抑郁藥、抗精神病藥、阿片類藥物、β受體阻斷劑、抗心律失常藥等類藥物,如右美沙芬、可待因、普萘洛爾和美托洛爾等。

CYP2D6的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致其酶活性不同從而使人群表現(xiàn)出不同的代謝類型,如中國、日本和朝鮮等東方人表現(xiàn)為快代謝型,而白種人群中則表現(xiàn)為慢代謝型。慢代謝型的白種人其基因型絕大多數(shù)為CYP2D6*4。CYP2D6*4是由于1846 G>A等的堿基改變導(dǎo)致剪切缺陷及酶活性喪失[16]。

哌克昔林是抗心絞痛藥物,其劑量依賴性表明藥物累積可能引起脂肪性肝炎,而CYP2D6*4的缺陷可使哌克昔林堆積在肝細(xì)胞中引起肝毒性和酒精肝[17]。Seybold等[18]報(bào)道了一例28歲婦女因服用低劑量的番瀉葉而導(dǎo)致肝炎,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)是由于CYP2D6突變引起致肝毒性物質(zhì)的蓄積所致。此外,CYP2D6多態(tài)性也可致苯丙胺衍生物、哌嗪類和抗抑郁類等藥物代謝差異而產(chǎn)生肝毒性[19]。研究發(fā)現(xiàn),曲唑酮的肝毒性是由經(jīng)CYP3 A3*4代謝產(chǎn)生的有毒代謝物間氯苯哌嗪蓄積所致。由于間氯苯哌嗪須經(jīng)CYP2D6進(jìn)一步代謝清除,因CYP2D6存在基因多態(tài)性,使慢代謝型患者中間氯苯哌嗪蓄積,從而導(dǎo)致了曲唑酮的肝毒性[20]。在表現(xiàn)為CYP2D6快代謝型的中國人群中,則相對不易引起代謝物的蓄積,使此類不良反應(yīng)相比慢代謝型的白種人群減少。

3 CYP2C9及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2C亞家族是哺乳動物肝細(xì)胞微粒體CYP中最大的亞家族,其成員主要包括CYP2C19,CYP2C9和CYP2C8等。CYP2C9是CYP2C亞家族中最主要的成員,占肝微粒體CYP總量的20%,約16%的臨床常用藥物經(jīng)CYP2C9催化代謝,如甲苯磺丁脲、苯妥英、華法林、托拉塞米、阿米替林、氟西汀、磺胺甲噁唑、睪酮和洛沙坦等。其中甲苯磺丁脲是目前最常用的CYP2C9探針?biāo)幬镏?,用于檢測人體內(nèi)CYP2C9酶活性。

CYP2C9亦具有遺傳多態(tài)性,大量研究表明,CYP2C9基因突變主要發(fā)生在CYP2C9*1,CYP2C9*2,CYP2C9*3。CYP2C9*3突變體是突變率最高的一種,由于c DNA 7號外顯子的1075位A>C,導(dǎo)致多肽鏈第359位氨基酸異亮氨酸變?yōu)榱涟彼幔?6]。CYP2C9*3及CYP2C9*13位點(diǎn)同時突變,可使得CYP2C9對藥物的代謝速度降低幾十倍,大大改變藥物在體內(nèi)的清除率[21],從而引起藥物積蓄。

有研究[22-23]指出,一些藥物介導(dǎo)的易感人群的藥物性肝損傷與其代謝酶CYP2C9的基因表型有關(guān),如來氟米特介導(dǎo)的嚴(yán)重肝毒性與CYP2C9*3/CYP2C9*3基因型相關(guān)。然而,Aithal等[24]研究了CYP2C9*2,CYP2C9*3基因型與雙氯芬酸致肝損傷的相關(guān)性,結(jié)果顯示在24位肝損病人中,CYP2C9*2,CYP2C9*3基因型的概率與在100位正常人群中此基因型的概率無顯著性差異。

4 CYP1A2及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP1A2基因位于第15號染色體上,全長約7.8 kb,包括7個外顯子和6個內(nèi)含子。其主要存在于肝中,在腸道、腦和肺等組織中也有少量分布。CYP1 A2在藥物代謝、前致癌物激活過程中起重要的作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)眾多藥物由CYP1A2催化代謝,包括抗抑郁藥、抗精神病藥、甲基黃嘌呤等類藥物,如非那西丁、咖啡因、丙咪嗪、氯氮平、他克林、普萘洛爾和美西律等。

由于CYP1 A2存在基因多態(tài)性,其基因表達(dá)和酶活性均存在較大個體差異,個體間差異通常為5~15倍,最高可達(dá)60倍[25]。目前,CYP1 A2至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了14個單核苷酸多態(tài)性,其中具有功能意義的最主要的單核苷酸多態(tài)性為CYP1 A2*1C和CYP1 A2*1F,該位點(diǎn)的突變分別使得CYP1A2酶活性降低或升高[26]。

近來有研究[27]表明,在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中,CYP1A2*1F(-163C>A)等位基因與來氟米特介導(dǎo)的肝等臟器毒性有關(guān)?;蛐蜑镃YP1 A2*1F-163C/C的患者比基因型為C/A或A/A的患者發(fā)生來氟米特介導(dǎo)的毒性的風(fēng)險(xiǎn)高9.7倍。此外,過量服用何首烏等中藥易導(dǎo)致藥物性肝損傷,而何首烏中的大黃素主要是由CYP1 A2代謝[28],何首烏致急性藥物性損傷是否與CYP1 A2的基因多態(tài)性相關(guān),筆者課題組正在研究中。

5 CYP2C19及其介導(dǎo)的藥物性肝損傷

CYP2C19由490個氨基酸組成,目前研究發(fā)現(xiàn),CYP2C19參與了約10%的常用藥物代謝如地西泮、普萘洛爾、奧美拉唑、華法林和伏立康唑等[29]。de Morais等[30]發(fā)現(xiàn),CYP2C19慢代謝型者主要為CYP2C19*2突變,即CYP2C19 c DNA外顯子5中第681位發(fā)生堿基突變(G>A),從而產(chǎn)生了一個異常的拼接位點(diǎn),使外顯子5端前40 bp的堿基發(fā)生缺失,使蛋白的合成過早終止,從而生成了一個被切斷的缺乏血紅素結(jié)合位點(diǎn)的無功能酶蛋白。

研究發(fā)現(xiàn),慢代謝者(CYP2C19*2及CYP2C19*3)使用苯巴比妥和非巴氨脂、苯巴氨脂的混合物時容易引起藥物性肝損傷[31]。此外,在慢代謝型患者中,伏立康唑可能會因?yàn)樾罘e而產(chǎn)生濃度依賴性損傷,如藥物性肝損傷等。伏立康唑體內(nèi)藥代動力學(xué)的個體間差異主要由CYP2C19的多態(tài)性引起,慢代謝型體內(nèi)的曲線下面積比快代謝型高2~6倍。Walsh等[32]研究了28例小兒患者靜脈給予伏立康唑發(fā)現(xiàn),快代謝型和慢代謝型的雜合子組對伏立康唑的清除率比快代謝型純合子組低46%,提示慢代謝型患者可能會因?yàn)樾罘e而產(chǎn)生損傷。然而,另一項(xiàng)研究分析了CYP2C19多態(tài)性與血清伏立康唑中濃度的關(guān)系,卻未發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)[33]。

6 展望

綜合以上藥物性肝損傷在CYP遺傳因素方面的機(jī)制研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),部分藥物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生機(jī)制與CYP基因多態(tài)性相關(guān),也有部分研究顯示其機(jī)制與CYP基因多態(tài)性無關(guān)或關(guān)系不確定。但是,更多藥物性肝損傷未受重視,并缺少相關(guān)研究揭示其發(fā)生機(jī)制是否與某個特定CYP的多態(tài)性相關(guān)。由于藥物引起的肝損傷可能是由于多種風(fēng)險(xiǎn)基因及其他錯綜復(fù)雜的綜合因素所致,因此,開展其是否與某些特定CYP基因多態(tài)位點(diǎn)相關(guān)的研究比較困難,但深入研究意義較大。隨著基因分型檢測技術(shù)的發(fā)展,尤其是從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床檢測應(yīng)用的改變,CYP基因多態(tài)性研究勢必為臨床個體化用藥及降低藥物不良反應(yīng)作出重要貢獻(xiàn)。

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