胡倩倩，時麗麗，譚初兵，張 潔，潘曉菲，徐為人

（1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，天津 300070；2.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室，天津 300193）

藥物毒性研究是藥物研究的重要組成部分，藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)是許多藥物臨床前研發(fā)、臨床期試驗失敗甚至上市后撤市的主要原因，研究顯示多種藥物不良反應(yīng)均與其線粒體毒性有關(guān)。臨床用于抗病毒的核苷類似物是導(dǎo)致線粒體毒性的常見藥物之一。核苷類似物是目前臨床上治療艾滋病、皰疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首選藥物，因其抗病毒療效確切，患者依從性好，適用人群廣而得到廣泛應(yīng)用。目前已應(yīng)用于臨床的核苷類似物主要有拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir）、替比夫定（telbivudine）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxl）等［1］。然而目前尚無有效辦法將感染者體內(nèi)的病毒尤其是HIV病毒完全清除，大多數(shù)患者需要長期接受核苷類似物的治療，因此，核苷類似物誘發(fā)的線粒體毒性越來越受到關(guān)注。

線粒體毒性主要是由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈被抑制、酶活性降低、線粒體DNA（mitochondrial DNA，mt DNA）的損失等引起能量代謝障礙，進而導(dǎo)致線粒體功能障礙及細胞損傷［2］。大量研究表明，核苷類似物可引起肌病、中毒性腎損傷、周圍神經(jīng)病、肝脂肪變性和乳酸血癥等不良反應(yīng)，嚴重者可致外周皮下脂肪萎縮、乳酸中毒和胰腺炎等，而這些不良反應(yīng)的發(fā)生均涉及到線粒體功能的變化［3－4］。因此，闡明核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機制，將有利于線粒體毒性預(yù)防、檢測及治療體系的完善。

1 核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機制

1.1 DNA聚合酶γ假說

核苷類似物在人體內(nèi)被磷酸化成為三磷酸核苷類似物與體內(nèi)單核苷酸競爭性地摻入病毒DNA鏈，抑制病毒的DNA聚合酶和RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。人類真核細胞包括5種DNA聚合酶，分別為α，β，γ，δ和ε。DNA聚合酶γ是已知DNA聚合酶中唯一位于線粒體內(nèi)，參與mt DNA復(fù)制與修復(fù)的酶［5］。DNA聚合酶γ假說認為核苷類似物在抑制病毒DNA聚合酶的同時，也能抑制mt DNA聚合酶γ的活性，影響mt DNA復(fù)制，進而損害mt DNA的合成，引起神經(jīng)元、脂肪細胞、肌肉和肝腎等細胞內(nèi)mt DNA水平降低，進而造成線粒體氧化磷酸化耦聯(lián)障礙及細胞損傷等［6－8］。這可能是核苷類似物引起諸多不良反應(yīng)的共同致病基礎(chǔ)。

核苷類似物通過DNA聚合酶γ對mt DNA造成損傷的主要機制可細分為以下4類：① 核苷類似物屬于競爭性抑制劑，在mt DNA復(fù)制的過程中通過DNA聚合酶γ的作用，能與正常的單核苷三磷酸鹽競爭性地摻入mt DNA延長鏈中，抑制聚合酶活性而引起線粒體毒性；② 核苷類似物是鏈終止劑，一旦摻入mt DNA復(fù)制過程中就會導(dǎo)致mt DNA復(fù)制的突然終止而造成mt DNA水平減少，影響線粒體蛋白合成，造成線粒體功能障礙；③ 某些核苷類似物的單磷酸化形式的中間產(chǎn)物由于不能有效地轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸的形式而在細胞中逐漸累積，高濃度的單磷酸化核苷類似物會抑制DNA聚合酶γ的校對功能，降低mt DNA復(fù)制的高保真度，促升mt DNA的突變率，誘發(fā)線粒體毒性的發(fā)生；④ 核苷類似物長期作用于mt DNA會導(dǎo)致線粒體堿基的無效切除，在末端摻入核苷類似物的mt DNA由于缺少3′－OH端而不能被DNA聚合酶γ的核酸外切酶切去，這些藥物將永久整合入mt DNA中，進而終止鏈的復(fù)制，影響線粒體功能［9］。

1.2 線粒體DNA突變假說

mt DNA由于缺乏組蛋白保護又處于線粒體的活性氧（reactive oxygen species，ROS）環(huán)境中，其堿基突變率較核DNA顯著增高；同時mt DNA損傷修復(fù)能力又明顯較核DNA弱，因此mt DNA本身耐受損傷能力較弱，易產(chǎn)生突變；另外，mt DNA在整個細胞周期中處于不停歇的合成狀態(tài)，易受外界因素的干擾，穩(wěn)定性較差［10］。mt DNA突變假說認為核苷類似物抑制DNA聚合酶γ的核酸外切酶功能可能是導(dǎo)致mt DNA突變增加的因素，而且核苷類似物的持續(xù)暴露使得突變繼續(xù)發(fā)展［11－12］。mt DNA突變增加將影響 mt DNA編碼的參與氧化磷酸化酶系關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成，減少ATP生成量，并促進ROS生成。ROS的生成進一步加重mt DNA損傷，同時損害相關(guān)蛋白及脂質(zhì)，引發(fā)線粒體毒性。

1.3 氧化應(yīng)激與線粒體毒性

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)ROS的產(chǎn)生與細胞的抗氧化防御系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，氧化程度超出氧化物的清除，從而導(dǎo)致組織損傷的過程，是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負面作用。ROS主要是線粒體電子傳遞過程的副產(chǎn)物，當線粒體內(nèi)ROS生產(chǎn)增多，并超過超氧化物歧化酶的清除能力時，將對線粒體功能產(chǎn)生一系列影響［13］。體外研究表明，ROS可以使順烏頭酸酶活性中心釋放出Fe2＋引發(fā)酶失活，F(xiàn)e2＋能結(jié)合到mt DNA上，為氧化產(chǎn)物提供附著位點。因此，ROS可通過氧化mt DNA模板鏈而阻礙mt DNA復(fù)制，影響線粒體功能［12］。雖然線粒體內(nèi)存在某些抗氧化酶（如錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶）以保護其免受ROS的損傷，但由于核苷類似物治療過程中，機體多種器官組織內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境可能異于正常水平，而導(dǎo)致線粒體內(nèi)處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，引發(fā)相關(guān)的線粒體毒性。

1.4 遺傳易感性假說

核苷類似物線粒體毒性可能與遺傳易感性有關(guān)，但其相關(guān)基因突變的概率及其潛在影響尚不明確。Yamanaka等［14］從1例接受核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療的艾滋病毒女性患者DNA聚合酶γ基因中發(fā)現(xiàn)了一個新的純合突變，此突變與線粒體毒性相關(guān)。對比患者、親屬及正常對照組的研究數(shù)據(jù)表明，此突變具有家族遺傳性。研究顯示遺傳易感性的位點可以存在于任何mt DNA或參與mt DNA修復(fù)的核DNA中。由于mt DNA的多拷貝性質(zhì)，健康人也可能會攜帶隱藏有害突變的mt DNA片段，這種異質(zhì)性不一定會影響到線粒體功能。然而，當這些異質(zhì)性的個體服用核苷類似物后，異質(zhì)性的線粒體進行有效氧化磷酸化的能力可能會降到正常水平或生物閾值以下，此時線粒體功能受到影響，線粒體毒性顯現(xiàn)［15］。

1.5 單核苷酸多態(tài)性假說

已知的mt DNA單核苷酸多態(tài)性（single－nucleotide polymorphis m，SNP）多為單堿基替換，可使多種蛋白質(zhì)合成受阻，影響線粒體的功能［16］。SNP在人類基因組中廣泛存在，而與核基因組SNP不同，線粒體SNP引起的疾病并不限于某一特定位點的突變，不同疾病患者可以檢出幾個不同的位點，不同位點的突變在疾病的嚴重程度和（或）影響范圍上也不盡相同［16］。編碼DNA聚合酶γ的基因，位于人類染色體15q25，包含23個外顯子，跨越近100 kb的DNA，某些突變基因可作為DNA聚合酶γ的催化亞基以SNP形式而存在。目前，還不確定這些SNP對聚合酶功能的影響及其遺傳效應(yīng)。但它可能是免疫損傷、HIV病毒感染以及核苷類似物治療等綜合效應(yīng)累積的結(jié)果［9］。

1.6 環(huán)境因素與合并感染

環(huán)境因素如慢性乙醇中毒等會增加線粒體ROS的生成，降低細胞谷胱甘肽水平，造成肝線粒體氧化應(yīng)激，引發(fā)線粒體毒性的發(fā)生。另外，聯(lián)合用藥、合并感染及相關(guān)疾病、遺傳因素等可能因影響抗氧化的途徑而放大核苷類似物導(dǎo)致的線粒體毒性［17］。

2 線粒體毒性相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

線粒體集中分布于代謝活躍部位，如肌肉、肝、腎、心肌、神經(jīng)和胰腺等組織的細胞中，核苷類似物所致的線粒體損傷可能導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)有：乳酸酸中毒、中毒性腎損傷、肌病、周圍神經(jīng)病、脂肪變性等；其他少見的不良反應(yīng)有：中毒性肝損傷、急性胰腺炎、骨髓抑制、Stevens－Johnson綜合征和橫紋肌溶解癥等［18］。不同的核苷類似物也可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷，如阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性［19］；替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)?。?0］；部分肝硬變患者接受恩替卡韋治療時有發(fā)生乳酸酸中毒的風險等［21］。

2.1 乳酸酸中毒

核苷類似物相關(guān)的乳酸酸中毒是一種與線粒體毒性相關(guān)的致死性嚴重代謝癥狀，其中毒表征多為非特異性的，大部分病例的血漿轉(zhuǎn)氨酶僅為輕微異常，極易與其他常見毒性作用相混淆而引起誤診。乳酸酸中毒病死率可高達57%［22］。長期應(yīng)用核苷類似物治療者15%～35%出現(xiàn)血乳酸水平的增高，主要見于接受HARRT治療的艾滋病患者和接受恩替卡韋治療的HBV患者［21－23］。有學(xué)者認為mt DNA水平降低，氧化磷酸化障礙，無氧酵解取代了氧代謝產(chǎn)生大量乳酸可能是核苷類似物引起乳酸酸中毒的機制。正常人血清乳酸濃度為0.5～1.5 mmo·L－1，當血清乳酸濃度＞2 mmol·L－1但＜5 mmol·L－1時，臨床癥狀相對較輕，稱為高乳酸血癥；當血清乳酸濃度＞5 mmol·L－1且p H值＜7.34或陰離子間隙值＞18 mmol·L－1時稱為乳酸酸中毒［24－25］。有肝或腎功能障礙者會增加乳酸酸中毒的風險。

2.2 腎毒性

核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要見于阿德福韋酯和替諾福韋，其腎毒性均與藥物劑量相關(guān)［19］。在既往無腎病的患者中，服用阿德福韋酯1年的腎毒性發(fā)生率為0%，應(yīng)用5年的發(fā)生率為3%～8%［18］。當阿德福韋酯劑量＞30 mg·d－1時，腎毒性發(fā)生率為22%～50%［26］。替諾福韋的腎毒性主要見于艾滋病治療中，其發(fā)生率為4%～6%［27－28］。在慢性乙型肝炎治療中，替諾福韋的腎毒性發(fā)生率顯著低于阿德福韋酯［29］。核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要累及腎小管，其臨床表現(xiàn)為腎性電解質(zhì)紊亂和腎小管性酸中毒，其發(fā)生機制為腎線粒體毒性與腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運蛋白改變或凋亡。腎小管陰離子轉(zhuǎn)運蛋白－1對阿德福韋酯和替諾福韋有較強的親和力，可以主動攝取這兩種藥物，使其在腎近曲小管濃度升高，從而抑制了近曲小管細胞的mt DNA聚合酶，使腎小管線粒體腫大、變形，mt DNA數(shù)量明顯減少甚至耗竭，導(dǎo)致腎小管功能障礙［19］。

2.3 骨骼肌肌病

骨骼肌肌病的臨床表現(xiàn)主要有肌痛、肌無力、肌酶升高等。一般停藥后4周內(nèi)肌酶水平恢復(fù)正常，8周內(nèi)肌力恢復(fù)，其他伴隨癥狀也會得到改善，但并不是所有的患者在停用或減量后癥狀都得以改善。臨床病例研究顯示，骨骼肌肌病多出現(xiàn)在服用齊多夫定的患者中［30］，亦有替比夫定、拉米夫定引起肌病的個案報道［31］。此外，一種核苷類似物克萊夫定（clevudine）被發(fā)現(xiàn)可引起嚴重肌病，于2009年4月在美國被終止其Ⅲ期臨床試驗［32］。目前有關(guān)齊多夫定引起線粒體毒性相關(guān)的骨骼肌肌病的機制有如下幾種假說［33］：① 干擾線粒體能量代謝及氧化應(yīng)激；② 線粒體DNA缺失；③ 細胞凋亡；④L－肉堿的減少。

2.4 周圍神經(jīng)病

周圍神經(jīng)病主要在替比夫定與干擾素聯(lián)合治療時發(fā)生，在一項關(guān)于替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合治療的臨床研究中，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率高達16.7%［34－35］。另外亦有恩替卡韋引起周圍神經(jīng)病的個案報道。盡管關(guān)于替比夫定的臨床前體外研究未發(fā)現(xiàn)其線粒體毒性，但在2例替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的患者腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù)，認為上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能對線粒體有協(xié)同致毒作用［36］。部分學(xué)者認為，使用核苷類似物抗病毒治療時，其在抑制DNA聚合酶活性的同時可能干擾細胞mt DNA的復(fù)制，導(dǎo)致患者線粒體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，進而表現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性，一項小鼠體內(nèi)研究支持了這一觀點。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠飼喂核苷類似物扎西他濱和齊多夫定9 d，小鼠海馬和坐骨神經(jīng)線粒體超微結(jié)構(gòu)明顯破壞，mt DNA水平降低甚至耗竭，線粒體細胞色素c氧化酶活力降低，編碼線粒體細胞色素c氧化酶亞型Ⅰ的mt DNA明顯減少［37］。

2.5 脂代謝異常

在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中脂肪代謝異常問題日益突出，如發(fā)生胰島素抵抗和高脂血等。導(dǎo)致脂代謝異常的核苷類似物中報道最多的是胸苷類，如司他夫定（stavudine）和齊多夫定［38］。部分學(xué)者認為線粒體毒性是其誘發(fā)脂代謝異常的機制：核苷類似物通過抑制DNA聚合酶γ或胸苷激酶2而干擾線粒體DNA復(fù)制，導(dǎo)致mt DNA耗竭，增加脂肪細胞的凋亡和超微結(jié)構(gòu)脂肪細胞的線粒體異常，而線粒體為脂肪酸氧化的亞細胞器，核苷類似物若損傷線粒體功能，可引起脂代謝紊亂，引發(fā)脂毒性，而脂毒性又可進一步損傷線粒體功能，最終導(dǎo)致脂代謝異常［39］。

3 線粒體毒性的預(yù)防及處理

雖然在臨床長期應(yīng)用中，核苷類似物表現(xiàn)出一系列不良反應(yīng)，尤其是線粒體功能損傷引發(fā)的不良反應(yīng)，且每種藥物所表現(xiàn)出的作用靶器官、組織及強度都不盡相同，但目前還無更安全、有效和價廉的藥物能替代核苷類似物在抗HBV和HIV治療中的地位。因此，在臨床實際應(yīng)用過程中，應(yīng)針對患者的病情、遺傳傾向和伴發(fā)疾病等權(quán)衡利弊，選擇不同的藥物或聯(lián)合治療；在有效可控范圍內(nèi)，盡量選用線粒體毒性小的藥物；注意藥物相互作用，避免與產(chǎn)生協(xié)同毒性的藥物合用；使用前應(yīng)仔細詢問病史，密切觀察變化，定期檢測生化指標、血氣分析、活組織檢查等，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)病情及時減量、停藥或調(diào)整給藥方案［40］。核苷類似物的研發(fā)過程中，首先考慮線粒體毒性問題不失為節(jié)約成本和時間較為有效的策略。

4 展望

核苷類似物的出現(xiàn)，對于乙型肝炎、艾滋病等的治療具有里程碑的意義，但其導(dǎo)致的線粒體毒性不良反應(yīng)也不容忽視。雖然其發(fā)生機制目前尚未完全闡明，但是以DNA聚合酶γ抑制為中心的線粒體DNA損傷修復(fù)障礙屬于目前的主流觀點。目前臨床上暫無對線粒體毒性完全有效的防治方法。因此，明確線粒體毒性的發(fā)生機制，設(shè)計和開發(fā)低線粒體毒性的抗病毒藥物，或通過藥物聯(lián)合應(yīng)用、臨床檢測標準化等手段盡可能減輕藥物對線粒體的損傷，以防引起器官組織功能的損傷，顯得尤為重要和緊迫，也正是研究者們已經(jīng)和正在開展的工作。

［1］Khungar V，Han SH.A systematic review of side effects of nucleoside and nucleotide drugs used for treat ment of chronic hepatitis B［J］.Curr Hepat Rep，2010，9（2）：75－90.

［2］Zhou YF，Liu CX.Research advances in diseases caused by mitochondrial dysf unction［J］.J Liaoning Med Univ（遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報），2010，31（4）：370－372.

［3］Hi ma BA，Naga AP.Adverse effects of highly active anti－retr oviral therapy［J］.J Antivir Antiretrovir，2011，3（4）：60－64.

［4］Kohler JJ，Lewis W.A brief over view of mechanis ms of mitochondrial toxicity fr om NRTIs［J］.Environ Mol Mutagen，2007，48（3－4）：166－172.

［5］Wang DX.Adverse reactions of nucleotide analogues for treat ment of chronic hepatitis B［J］.Phar m Clin Res（藥學(xué)與臨床研究），2010，18（6）：563－565.

［6］Stankov MV，Lücke T，Das A M，Sch midt RE，Behrens GM.Mitochondrial DNA depletion and respiratory chain activity in pri mary hu man subcutaneous adipocytes treated with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibit ors［J］.Anti micr ob Agents Chemot her，2010，54（1）：280－287.

［7］Zhang L，Chan SS，Wolff DJ.Mitochondrial disorders of DNA polymeraseγdysf unction：fro m anato mic to molecular pat hology diagnosis［J］.Arch Pathol Lab Med，2011，135（7）：925－934.

［8］Lewis W， Kohler JJ， Hosseini SH， Haase CP，Copeland WC，Bienstock RJ，etal.Antiretrovir al nucleosides，deoxynucleotide carrier and mitochondrial DNA：evidence supporting t he DNA pol gamma hypot hesis［J］.AIDS，2006，20（5）：675－684.

［9］Lewis W，Day BJ，Copeland WC.Mitochondrial t oxicity of NRTI antiviral dr ugs：an integrated cell ular perspective［J］.Nat Rev Dr ug Discov，2003，2（10）：812－8822.

［10］Bao QL，Jiang ZZ，Zhang LY.Mitochondrial DNA－related adverse dr ug reactions and the prevention methods［J］.Prog Phar m Sci（藥學(xué)進展），2010，34（9）：392－398.

［11］Payne BA，Wilson IJ，Hateley CA，Hor vat h R，Santibanez－Koref M，Samuels DC，et al.Mitochondrial aging is accelerated by anti－retr oviral therapy through the clonal expansion of mt DNA mutations［J］.Nat Genet，2011，43（8）：806－810.

［12］Sun Y，Chen DX.Research pr ogress of mitochondrial toxicity pat hogenesis caused by nucleoside reverse transcriptase inhibitors［J］.Clin Focus（臨床薈萃），2009，24（4）：352－354.

［13］Guo JB，Peng H，Wang YM，Peng SQ.Significance of mitochondrial toxicity testing in t he safety eval uation of innovative dr ugs［J］.Chin J New Dr ugs（中國新藥雜志），2012，21（16）：1867－1871.

［14］Yamanaka H，Gatanaga H，Kosalaraksa P，Matsuoka－Aizawa S，Takahashi T，Ki mura S，et al.Novel mutation of hu man DNA poly merase gamma associated wit h mitochondrial toxicity induced by anti－HIV treat ment［J］.J Infect Dis，2007，195（10）：1419－1425.

［15］Copeland WC.Inherited mitochondrial diseases of DNA replication［J］.Annu Rev Med，2008，59：131－146.

［16］Dong J， Tian YP. Mitochondrial DNA single nucleotide poly morphis m research progress［J］.Acad J PLA Post grad Med Sch（軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報），2008，29（4）：326－328.

［17］Bani－Sadr F， Carrat F， Pol S， Hor R，Rosent hal E，Goujard C，et al.Risk factors for sy mptomatic mitochondrial toxicity in HIV／hepatitis C virus－coinfected patients during interferon plus ribavirin－based therapy［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2005，40（1）：47－52.

［18］Fontana RJ.Side effects of long－ter m oral antiviral therapy for hepatitisB［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：S185－S195.

［19］Wang GS，Cai HD.Adefovir dipivoxil and tenofovir－associated tubulopat hy［J］.Adverse Dr ug React J（藥物不良反應(yīng)雜志），2010，12（1）：31－36.

［20］Wang HY，Wang Y，Peng XM，Liu Y.Recent advancement of telbivudine in the treat ment of chr onic hepatitis B［J］.J Clin Hepatol（臨床肝膽病雜志），2011，27（12）：1320－1322，1326.

［21］Lange CM，Bojunga J，Hof mann WP，Wunder K，Mihm U，Zeuzem S，et al.Severe lactic acidosis during treat ment of chronic hepatitis B with entecavir in patients wit h i mpaired liver f unction［J］.Hepatology，2009，50（6）：2001－2006.

［22］Gao GJ，Lin KK，Xiao J，Yang D，Li X，Liang HY，et al.Analysis on 10 AIDS patients who have HAART which occurred high lactatemia and lactic acidosis［J］.Chin J Der m Venereol（中國皮膚性病學(xué)雜志），2012，26（2）：141－143，152.

［23］Chow YW，Leong CL，Chow HL，Hooi LS.Lactic acidosis in HIV patients receiving highly active antiretr ovir al t herapy［J］.Med J Malaysia，2007，62（1）：78－80.

［24］Yang CJ，Wang CL.Adverse effects of nucleos（t）ide analogues in the treat ment of hepatitis and AIDS adverse［J］.Med J West China（西部醫(yī)學(xué)），2011，23（12）：2475－2477.

［25］Qin YM，Huang SB，Ou RZ，Nong YX.Research of lactic acidosis in AIDS anti－retroviral therapy［J］.Guangxi Med J（廣西醫(yī)學(xué)），2010，32（9）：1125－1128.

［26］Zhao HQ，Han WM.Renal damage caused by adef ovir dipivoxil in 2 patients［J］.Adverse Drug React J（藥物不良反應(yīng)雜志），2010，12（3）：213－214.

［27］Nelson MR，Katlama C，Montaner JS，Cooper DA，Gazzar d B，Clotet B，et al.The safety of tenofovir disoproxil fu marate for the treat ment of HIV infection in adults：t he first 4 years［J］.AIDS，2007，21（10）：1273－1281.

［28］Wong SN，Lok AS.Tenof ovir disopr oxil f u marate：r ole in hepatitis B treat ment［J］.Hepatology，2006，44（2）：309－313.

［29］Marcellin P，Heat hcote EJ，Buti M，Gane E，de Man RA，Krastev Z，et al.Tenofovir disoproxil f u marate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2008，359（23）：2442－2455.

［30］Tian HJ， Zhang JT. Zidovudine－induced myopat hy［J］.Adverse Drug React J（藥物不良反應(yīng)雜志），2009，11（5）：335－339.

［31］Meng YJ，Yang GP.Adverse effects research of mitochondrial myopat hy related with nucleos（t）ide analogs［J］.Cent Sout h Phar m（中南藥學(xué)），2011，9（10）：779－783.

［32］Seok JI，Lee DK，Lee CH，Par k MS，Ki m SY，Ki m HS，etal.Longter m t herapy wit h clevudine f or chr onic hepatitis B can be associated wit h myopat hy char acterized by depletion of mitochondrial DNA［J］.Hepatology，2009，49（6）：2080－2086.

［33］Scr uggs ER，Dir ks Naylor AJ.Mechanis ms of zidovudine－induced mitochondrial toxicity and myopat hy［J］.Phar macology，2008，82（2）：83－88.

［34］Cai HD.Peripheral neuropat hy due to co mbination t herapy wit h telbivudine and interfer on：clinical feat ures，prevention，and treat ment［J］.Adverse Dr ug React J（藥物不良反應(yīng)雜志），2009，11（5）：346－350.

［35］Fleischer RD，Lok AS.Myopathy and neuropathy associated with nucleos（t）ide analog t herapy f or hepatitis B［J］.J Hepatol，2009，51（4）：787－791.

［36］Zheng RL，Zhang W，Yuan Y.Combined therapy of telbivudlne and pegylated interferonα－2a induced sensory neur opat hy：2 case reports［J］.Chin J Neur ol（中華神經(jīng)科雜志），2009，42（7）：475－478.

［37］Venhoff N，Lebrecht D，Deveaud C，Beauvoit B，Bonnet J，Müller K，et al.Oral uridine supplementation antagonizes the peripheral neuropat hy and encephalopat hy induced by antiretr ovir al nucleoside analogues［J］.AIDS，2010，24（3）：345－352.

［38］Nolan D，Hammond E，James I，Mc Kinnon E，Mallal S.Contribution of nucleoside－analogue reverse transcriptase inhibitor t herapy t o lipoatrophy fro m t he population to t he cell ular level［J］.Antivir Ther，2003，8（6）：617－626.

［39］Mc Comsey GA，O′Riordan M，Choi J，Libutti D，Rowe D，Storer N，et al.Mit ochondrial f unction，inflammation，f at and bone in HIV lipoatr ophy：r ando mized study of uridine supplementation or switch to tenofovir［J］.Antivir Ther，2012，17（2）：347－353.

［40］Wu NN，Huang SB.Mitochondrial toxicity research present situtation of HI V nucleoside reverse transcriptase inhibitor［J］.Guangxi Med J（廣西醫(yī)學(xué)），2011，33（10）：1357－1361.