趙青綜述，張抒揚(yáng)審校

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，原先僅被視為能量?jī)?chǔ)備庫(kù)的脂肪組織還承擔(dān)著極其重要的內(nèi)分泌功能。它們所產(chǎn)生的大量生物活性因子可破壞代謝穩(wěn)態(tài)，激活全身炎癥反應(yīng)，從而啟動(dòng)和推進(jìn)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)展，使心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著提高［1］。因此近年來(lái)，脂肪組織和脂肪因子的炎癥效應(yīng)受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。

1 脂肪組織與趨化素

脂肪組織主要分布于皮下和臟器周圍，其中皮下脂肪所占比例最大，并很大程度上決定了循環(huán)脂肪因子濃度。目前多項(xiàng)人群研究表明血清脂聯(lián)素［2］、瘦素［3］、抵抗素［4］、內(nèi)臟脂肪素［5］等脂肪因子水平與代謝綜合征及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生顯著相關(guān)［6］，有學(xué)者提出所謂“免疫內(nèi)分泌”的概念，認(rèn)為人類脂肪細(xì)胞同時(shí)具有免疫功能，可表達(dá)多種細(xì)胞因子并參與炎癥細(xì)胞的激活和募集［7］。

趨化素(Chemerin)是近年才被納入脂肪因子家族的新成員，其體內(nèi)受體為趨化樣因子受體1，是一類已經(jīng)證實(shí)的抗原呈遞細(xì)胞趨化因子。研究證實(shí)，chemerin與其受體均主要存在于脂肪組織、抗原呈遞細(xì)胞及肝臟細(xì)胞等，可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，且血清chemerin濃度與肥胖及脂代謝紊亂相關(guān)。Goralski等［8］發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前脂肪細(xì)胞可通過(guò)自分泌或旁分泌形式產(chǎn)生chemerin，一方面激活細(xì)胞內(nèi)的下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、脂聯(lián)素和瘦素等表達(dá)以影響糖脂代謝，另一方面則趨化樹(shù)突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞促進(jìn)局部炎癥反應(yīng);敲除小鼠體內(nèi)chemerin或受體基因可阻斷小鼠胚胎前脂肪細(xì)胞分化，改變成熟脂肪細(xì)胞的代謝功能，減少體脂儲(chǔ)量。

人群研究證明，血清chemerin水平與諸多炎癥因子間存在正相關(guān)性，而肥胖及代謝綜合征患者體內(nèi)的慢性低級(jí)別炎癥反應(yīng)則是 chemerin 的強(qiáng)烈刺激因子［9］。Catalán 等［10］對(duì)比了肥胖［體重指數(shù)=(45.4±1.3)kg/m2］患者及體型正常者［體重指數(shù)=(20.4±0.8)kg/m2］的代謝指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，血清chemerin濃度與C-反應(yīng)蛋白、血管性血友病因子、纖溶酶原激活物抑制物1、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平高度相關(guān)(P＜0.001)，但在校正了體重指數(shù)后該關(guān)聯(lián)則不復(fù)存在。不少學(xué)者提出空腹?fàn)顟B(tài)下血清chemerin濃度可作為健康男性胰島素抵抗程度的生物學(xué)標(biāo)志，有利于代謝綜合征的早期診斷和干預(yù)，而減輕體重則能顯著降低血清chemerin水平［11］。

2 趨化素與冠心病

代謝綜合征和全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)是動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生基礎(chǔ)?；贑hemerin對(duì)代謝通路及炎癥激活的影響，研究者試圖將其作為指示動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病早期改變的血清學(xué)標(biāo)記物。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)冠狀動(dòng)脈(冠脈)造影診斷的239名冠心病患者和191名非冠心病患者進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，冠心病組患者的血清chemerin濃度顯著高于對(duì)照組(P=0.011)，并且在校正了年齡、性別及其他傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后仍然成立。進(jìn)一步條件分析顯示chemerin水平與患者的胰島素抵抗、代謝紊亂狀態(tài)及冠脈病變血管數(shù)目顯著正相關(guān)(P均＜0.05)，因此研究者將血清chemerin視為代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化之間的新鏈接［12］。但Lehrke等［13］將胸痛患者的冠脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影表現(xiàn)與血清脂肪因子水平建立線性回歸后卻發(fā)現(xiàn)，chemerin水平與冠脈斑塊負(fù)荷(r=0.16，P=0.006)及非鈣化斑塊數(shù)目(r=0.14，P=0.02)僅存在微弱關(guān)聯(lián)，并且在對(duì)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后便失去顯著性(P分別為0.11和0.22)。他們指出血清chemerin雖然可促進(jìn)代謝綜合征患者冠脈粥樣斑塊的形成，但這種影響多建立在傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素上。因此，盡管chemerin的循環(huán)濃度可獨(dú)立預(yù)測(cè)代謝綜合征患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)［14］，卻不能準(zhǔn)確地評(píng)估冠脈病變程度。

在此基礎(chǔ)上，研究者試圖尋找chemerin對(duì)心血管的其他作用方式，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪具有特殊的生物學(xué)活性，除了通過(guò)內(nèi)分泌形式影響全身，還可直接作用于周圍組織，引起局部炎癥反應(yīng)，并且這種旁分泌效應(yīng)對(duì)于心血管疾病的影響更為突出［15］。而心外膜脂肪組織正是內(nèi)臟脂肪中特殊的一類，雖然僅占全身脂肪重量的0.02%，卻覆蓋了成年人心臟表面80%的面積。由于心外膜脂肪與冠脈及心肌之間缺少纖維膜的阻隔作用，局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及脂肪因子可通過(guò)“由外入內(nèi)滲透影響”的模式，或經(jīng)由滋養(yǎng)血管通路進(jìn)入血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮功能，促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化，增加斑塊不穩(wěn)定性，而未被脂肪覆蓋或由心肌橋與其分隔的冠脈節(jié)段則可避免相關(guān)病變［16］。研究還進(jìn)一步證實(shí)了冠心病的發(fā)生與心外膜脂肪中高炎癥因子水平及較多巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)［17］相關(guān)，而心臟彩超測(cè)得的心外膜脂肪厚度則主要受體重指數(shù)影響［16］。Iacobellis等［18］通過(guò)活檢證實(shí)肥胖患者心外膜脂肪厚度與心臟舒張充盈受損及心房擴(kuò)張相關(guān)，原因在于心外膜脂肪不僅增加了心臟負(fù)荷，同時(shí)可能通過(guò)阻斷胰島素信號(hào)通路、影響能量代謝等損害心臟結(jié)構(gòu)和功能［19］。

為了明確心外膜脂肪中chemerin表達(dá)與冠心病的關(guān)系，Spiroglou等［20］對(duì)人類主動(dòng)脈旁、冠脈周圍及心尖外膜脂肪組織進(jìn)行免疫組化染色，明確了多種脂肪因子在上述組織均有表達(dá)，并且除脂聯(lián)素外，多數(shù)因子還可表達(dá)于血管粥樣硬化損傷部位的平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞。主動(dòng)脈粥樣硬化程度與其周圍脂肪中chemerin表達(dá)量正相關(guān);冠脈粥樣硬化亦與心外膜脂肪表達(dá)的chemerin水平相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)比分析了漢族人群中冠心病及非冠心病患者后亦證實(shí)，冠心病組患者心外膜脂肪中測(cè)得的chemerin信使核糖核酸 (mRNA)及蛋白量均顯著高于皮下脂肪組織，其chemerin mRNA表達(dá)水平與冠脈病變嚴(yán)重程度 (r=0.365，P＜0.05)、體重指數(shù)(r=0.305，P＜0.05)及空腹血糖(r=0.334，P＜0.05)等正相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)性在校正了其他冠心病危險(xiǎn)因素后仍然存在。而非冠心病組則不存在上述關(guān)系。此外，冠心病組患者心外膜脂肪中chemerin及腫瘤壞死因子-α的 mRNA表達(dá)量顯著高于非冠心病組，而血清chemerin濃度在兩組間則不具有差異性，與冠脈病變程度相關(guān)性也均不顯著［21］。

因此，循環(huán)chemerin水平并不能指示冠脈粥樣硬化的全貌，其在心外膜脂肪中發(fā)揮的局部效應(yīng)對(duì)于粥樣病變進(jìn)展具有重要意義。該因子一方面可趨化炎癥細(xì)胞，加重局部炎癥反應(yīng)，破壞血管內(nèi)膜;同時(shí)減少一氧化氮產(chǎn)生，影響內(nèi)皮功能，并且可能進(jìn)一步破壞已有斑塊的穩(wěn)定性;另一方面則能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、降低脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性，增加內(nèi)皮下脂質(zhì)堆積及斑塊形成;此外還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡，通過(guò)新生血管加速脂肪細(xì)胞擴(kuò)增，產(chǎn)生更多脂肪因子及炎性介質(zhì)。從而便形成了自我促進(jìn)、不斷進(jìn)展的循環(huán)過(guò)程［22］。

3 基于趨化素的診斷治療

Chemerin為代謝綜合征早期的敏感標(biāo)記物，其血清濃度能夠用于預(yù)測(cè)高危人群的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。若將其作為常規(guī)篩查指標(biāo)，可提高代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化的早期診斷率。由于心外膜脂肪中chemerin等脂肪因子水平直接影響冠脈粥樣硬化病變及冠心病的進(jìn)展，因此對(duì)心外膜脂肪的評(píng)估有可能提示冠脈病變程度及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上常用的方法主要為:心臟彩超、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及核磁共振。比較而言，心臟彩超雖然簡(jiǎn)便可靠，但對(duì)于區(qū)分心外膜脂肪和心包脂肪有一定困難。而后兩種方法對(duì)于心外膜脂肪及冠脈旁脂肪厚度的評(píng)估準(zhǔn)確，是目前測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)。多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究(MESA)也報(bào)道了CT測(cè)量的心周脂肪體積獨(dú)立于體重指數(shù)、腰圍等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素可預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［23］。

治療方面，減肥、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及減少冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素等仍為基本原則。此外，低劑量阿司匹林不僅能抑制血小板聚集還能有效控制炎癥反應(yīng)，降低脂肪細(xì)胞chemerin分泌水平及其在循環(huán)中的濃度;噻唑烷噁酮類胰島素增敏劑則能調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血管狀態(tài)，長(zhǎng)期以來(lái)作為肥胖及糖尿病患者預(yù)防冠心病的首選。貝特類及他汀類降脂藥也具有心血管保護(hù)作用。

4 臨床前景展望

心外膜脂肪組織中局部產(chǎn)生的chemerin能夠直接影響冠脈病變，較其循環(huán)水平更特異地指示心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找一種更精準(zhǔn)的方法測(cè)定chemerin在心外膜脂肪中的表達(dá)情況或?qū)⒊蔀樾难芗膊★L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要環(huán)節(jié)。筆者基于脂肪因子局部分泌的原理，借鑒“巖下竇靜脈取血”及“腎上腺靜脈插管采血”的思路，提出經(jīng)由靜脈導(dǎo)管采血測(cè)定冠狀靜脈竇中chemerin水平，并通過(guò)對(duì)比肘靜脈血濃度排除其他干擾，準(zhǔn)確評(píng)估冠心病風(fēng)險(xiǎn)，為早期診斷和預(yù)防干預(yù)提供依據(jù)。治療方面，由于脂肪細(xì)胞既是chemerin的“發(fā)源地”，也是其通過(guò)自分泌和旁分泌途徑引發(fā)下游效應(yīng)的靶點(diǎn)，因此，通過(guò)分子模擬機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性阻斷配體與受體的相互作用有可能成為未來(lái)最具前景的新方法。

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