林佳瑤 張 玉 (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年科，上海 200040)

由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，對肝臟造成損害，即為藥物性肝損傷(DILI)。在已經(jīng)上市的藥物中，約有1000種被報道可能引起肝臟損傷〔1〕。在歐美國家，DILI占全部藥物不良反應(yīng)的6% ～8%，約25%的急性肝衰竭患者和近50%的肝功能異?；颊吲c用藥有關(guān)〔2〕。老年人藥物肝損是臨床用藥過程中需要特別關(guān)注和監(jiān)測的問題。

1 老年人DILI的臨床特點

肝臟對藥物的易感性隨年齡增長而增加。老年人更容易發(fā)生PILI。在英國一項大型多中心的結(jié)核病臨床研究表明，相同劑量的異煙肼，肝臟毒性發(fā)生率在50歲以上患者為20.83/1 000，約為25～34歲患者的5倍(4.4/1 000)〔3〕。相似的結(jié)果也出現(xiàn)在利福平、阿莫西林/克拉維酸鉀的研究中〔4〕。老年人DILI起病隱匿，臨床癥狀和體征缺乏，其中無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高者占半數(shù)以上，最常見癥狀為乏力、納差、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，其次為黃疸、低熱、皮膚瘙癢和皮疹，均缺乏特異性。在DILI臨床分型中，中青年人群以肝細(xì)胞型肝損傷為主;而膽汁淤積型肝損傷在老年人群中更常見，表現(xiàn)為堿性磷酸酶水平明顯升高，轉(zhuǎn)氨酶水平僅輕度升高。膽汁淤積型肝損傷停藥后肝功能恢復(fù)時間較慢，部分可長達(dá)1年。國內(nèi)臨床病例統(tǒng)計顯示，引起老年人DILI以心血管藥物最多，其次為抗生素和抗腫瘤藥物。中草藥和抗結(jié)核藥物引起的肝損傷也并不少見〔5〕;而在歐美國家，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)所致的肝損傷占全部DILI的50%以上，其中最常見的藥物是對乙酰氨基酚。

2 老年人DILI的易感因素

2.1 營養(yǎng)狀況和飲食 營養(yǎng)因素主要影響不同個體所具有的保護(hù)性物質(zhì)如還原性谷胱甘肽、維生素(Vit)C、VitE及自由基清除劑的水平。營養(yǎng)不良會導(dǎo)致肝內(nèi)保護(hù)性物質(zhì)減少，肝酶的活性受到影響。高脂飲食促進(jìn)肝臟脂肪浸潤，引起脂肪肝、肥胖和代謝綜合征，使自由基產(chǎn)生增加而損傷肝細(xì)胞。飲食能調(diào)節(jié)肝臟一相酶系，即細(xì)胞色素P450酶(CYP450)和二相酶系(谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等)的基因表達(dá)，從而影響藥物的代謝。Murray等〔6〕發(fā)現(xiàn)高脂肪和高碳水化合物飲食，可上調(diào)CYP2E1和CYP3A4基因表達(dá);而某些飲食如葡萄柚汁及長期吸煙、飲酒等生活方式可較強(qiáng)地抑制部分CYP活性。據(jù)上海市疾控中心和復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院對上海市老年人膳食及體格狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60.7%的老人膳食欠合理，其中奶制品，水產(chǎn)品攝入不足。老年人中超重占40%，肥胖8%，過輕4%，有近一半人超重或肥胖〔7〕。而肥胖被認(rèn)為是DILI的危險因素之一。

2.2 肝臟的生理改變 老年人肝臟發(fā)生退行性改變，肝實質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，體積縮小。15～20歲的肝臟質(zhì)量最重，之后逐漸減輕，至60歲以后呈直線下降。組織學(xué)方面，高齡者肝細(xì)胞內(nèi)脂肪浸潤、線粒體數(shù)目減少、細(xì)胞空洞形成，肝臟血流也明顯減少。在功能上，老年人肝臟合成蛋白的能力下降，血漿白蛋白處于較低水平。肝臟首過效應(yīng)減弱，影響藥物的肝臟攝取率。肝內(nèi)代謝酶的活性衰退，對部分藥物如苯妥英鈉、普萘洛爾(心得安)的滅活減弱，藥物在體內(nèi)分布和作用時間延長。

2.3 藥代動力學(xué)特點 老年人在體內(nèi)藥物代謝的重要環(huán)節(jié)，如吸收、分布、肝臟代謝、腎臟排泄等方面均發(fā)生改變。胃酸分泌減少，胃排空速度減慢，可能延遲藥物到達(dá)小腸的時間和吸收，這一變化主要發(fā)生在口服藥物。老年患者體內(nèi)脂肪含量相對增加，脂溶性藥物分布廣，半衰期縮短。血清白蛋白濃度較低，蛋白結(jié)合率高的藥物如磺胺類、華法林等體內(nèi)游離型藥物濃度升高，使藥效增加。老年人腎單位數(shù)量逐漸減少，腎小球濾過率下降，在應(yīng)用以腎臟排泄為主的藥物，如地高辛、左氧氟沙星等時，應(yīng)調(diào)整劑量。

2.4 慢性肝病基礎(chǔ) 老年患者伴有慢性肝病的概率增加，包括病毒性肝炎、膽道疾病、酒精性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎、肝臟腫瘤、低血壓、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、遺傳或代謝性肝病等。研究顯示，感染、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV患者中DILI的發(fā)生率升高，Lee等〔8〕報道結(jié)核病患者合并 HBV或HCV感染，在接受抗結(jié)核化療過程中出現(xiàn)更多的藥物不良反應(yīng)。Tarantino等〔9〕認(rèn)為非酒精性脂肪性肝炎是孕育藥物肝臟毒性“肥沃的土壤”。Arteel〔10〕發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激存在于酒精濫用、HCV感染、鐵沉積和慢性膽汁淤積中，過度的氧化應(yīng)激可能直接損傷肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并影響某些CYP450的表達(dá)，協(xié)同作用于DILI的發(fā)生。目前臨床工作中，腎功能不全患者可以明確根據(jù)肌酐清除率(Ccr)來調(diào)整藥物劑量;但對于肝功能不全，只能通過丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)/膽紅素等指標(biāo)來估計肝臟損傷程度，缺乏明確的藥物劑量調(diào)整參考標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 合并用藥 老年人因伴發(fā)疾病多，合并用藥的情況十分普遍，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率與用藥的種類和數(shù)量密切相關(guān)，主要原因是藥物之間存在相互作用。目前認(rèn)為，合并用藥導(dǎo)致DILI的原因有:(1)交叉過敏:化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物先后應(yīng)用可能產(chǎn)生交叉過敏反應(yīng)，引起或加重肝損傷。(2)競爭性抑制:肝代謝酶活性有限，藥物間易發(fā)生競爭性抑制。是否發(fā)生肝損傷取決于兩藥對酶的親和力、有效血藥濃度和中毒濃度。如紅霉素與環(huán)孢素同時應(yīng)用互相競爭CYP3A，環(huán)孢素濃度過高可發(fā)生肝損傷。(3)誘導(dǎo)及增強(qiáng)酶活性:CYP450酶的活性易受藥物誘導(dǎo)。苯巴比妥、利福平等能通過核受體激活相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，從而增加CYP450酶表達(dá)，使酶活性增強(qiáng)，加速藥物代謝。(4)抑制酶活性:酶抑制劑(西米替丁等)可抑制部分CYP450酶活性，使其他經(jīng)該酶代謝的藥物血藥濃度升高，藥效增強(qiáng)〔11〕。

3 DILI發(fā)病機(jī)制的探討

雖然DILI的具體發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，但主要有兩個途徑:非免疫機(jī)制和免疫機(jī)制。非免疫機(jī)制涉及藥物在肝內(nèi)代謝的三相反應(yīng)，免疫機(jī)制包括非特異性免疫和特異性免疫反應(yīng)。此外，特殊人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因單倍型、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常和線粒體DNA突變等也參與了DILI的發(fā)病。

3.1 非免疫機(jī)制 藥物在肝內(nèi)代謝的三相反應(yīng)藥物在肝臟內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的過程，分為三個階段:第一階段 (第一相)是通過氧化、還原和水解反應(yīng)，改變藥物的結(jié)構(gòu)，增加其水溶性。該反應(yīng)在肝細(xì)胞微粒體內(nèi)進(jìn)行，CYP450是參與藥物一相代謝的主要酶系。第二階段 (第二相)為結(jié)合反應(yīng)，在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，以一相反應(yīng)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物為底物，在轉(zhuǎn)移酶類的作用下與極性配體如乙酰基、葡萄糖醛酸、谷胱甘肽等基團(tuán)結(jié)合，進(jìn)一步增加其水溶性，以便排出體外。第三相反應(yīng)即通過耗能的主動轉(zhuǎn)運將代謝產(chǎn)物排泄入膽道。三相反應(yīng)中任一環(huán)節(jié)受遺傳、生理狀況改變、飲食和藥物等作用影響，都可能導(dǎo)致DILI的發(fā)生。

3.1.1 影響第一相反應(yīng)的因素 通常情況下，藥物經(jīng)酶代謝成無毒產(chǎn)物，但在某些情況下也可生成有活性甚至有潛在毒性的產(chǎn)物。其活性產(chǎn)物造成肝細(xì)胞損傷有兩條途徑:①直接毒性作用:藥物活性代謝產(chǎn)物直接與細(xì)胞內(nèi)大分子如DNA、蛋白質(zhì)共價結(jié)合，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死。②藥物代謝過程中形成活性氧自由基和親電子產(chǎn)物，參與氧化DNA引起細(xì)胞突變，脂質(zhì)過氧化破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，大量鈣離子內(nèi)流激活鈣依賴蛋白酶和核酸酶直至細(xì)胞死亡。典型的例子是四氯化碳(CCl4)〔12〕。

不同人群之間，同一人群不同個體之間，CYP450基因遺傳多態(tài)性有顯著差異，包括編碼結(jié)構(gòu)基因的多態(tài)性，調(diào)控序列和轉(zhuǎn)錄因子基因多態(tài)性，目前證實只有 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2A6同時具有基因多態(tài)性和藥物代謝的多態(tài)性，即各基因型的酶活性明顯差異，表現(xiàn)在對相應(yīng)藥物上呈高代謝型、低代謝型和中間代謝型。以CYP2D6為例，辛伐他汀、β受體阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥物等主要經(jīng)過該途徑代謝。CYP2D6基因位于第22號染色體，其遺傳缺陷通過常染色體隱形方式遺傳。大多數(shù)人屬高代謝型和中間代謝型。在高加索人群中，約有5%～10%的人為低代謝型，在美國黑人僅2%，亞洲僅1%〔13〕。常規(guī)劑量的辛伐他汀可在CYP2D6低代謝者的肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，干擾脂肪代謝引起肝磷酯蓄積，出現(xiàn)類似酒精性肝損傷的臨床表現(xiàn)〔14〕。

當(dāng)CYP450活性降低，藥物在肝內(nèi)蓄積過度而引起肝損傷。影響CYP450表達(dá)的因素有年齡、性別、營養(yǎng)狀況和飲食、基礎(chǔ)疾病及藥物相互作用等。

3.1.2 影響第二相反應(yīng)的因素 乙?；堑诙嘟Y(jié)合反應(yīng)中的重要步驟，通常情況下藥物乙酰化成無毒的水溶性產(chǎn)物，但某些情況下也可生成毒性物質(zhì)。人體內(nèi)N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)基因位于第8號染色體，具有高度的基因多態(tài)性和個體差異，人群中分為快、慢代謝型兩種，其中野生型NAT2*4的純合子和雜合子屬快代謝型，而突變型NAT*5、*6和*7等代謝相對緩慢?？菇Y(jié)核藥異煙肼主要經(jīng)NAT2代謝，在NAT2作用下分解為異煙酸和乙酰肼，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。快代謝者乙酰肼產(chǎn)生過多，容易導(dǎo)致肝損傷〔15，16〕。NAT2也可被其他肝藥酶誘導(dǎo)劑(如苯巴比妥)激活而增加乙酰肼的產(chǎn)生。

第二相反應(yīng)酶如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)和錳超氧化物歧化酶(MnSOD)是體內(nèi)對抗細(xì)胞氧化應(yīng)激的保護(hù)酶，在人群中，GST亦存在基因多態(tài)性，在部分抗菌藥物和非甾體類抗炎藥肝損患者中，GST-T1和GST-M1兩基因缺陷與轉(zhuǎn)氨酶升高密切相關(guān)〔17〕。MnSOD基因型 C/C，C/T活性較基因型 T/T強(qiáng)30% ～40%。在一項115例DILI患者入組的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，具有C/C，C/T基因型的個體DILI的發(fā)生率明顯高于對照組〔18〕。這可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。

3.1.3 影響第三相反應(yīng)的因素 膽汁和藥物代謝中間產(chǎn)物最后經(jīng)毛細(xì)膽管上的MRP2/MDR3等肝膽轉(zhuǎn)運器，通過主動轉(zhuǎn)運方式排泄入膽道。影響膽汁排泄的因素能導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。膽汁排出不暢時，膽汁淤積能通過Fas和線粒體途徑引起肝細(xì)胞凋亡，藥物代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物加重了肝細(xì)胞損傷。部分藥物抑制肝細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運體功能和基因的表達(dá)，或通過誘導(dǎo)炎征反應(yīng)阻礙膽汁分泌，甚至引起膽管消失綜合征，進(jìn)而發(fā)展為膽汁性肝硬化，這類藥物有長春新堿、避孕藥、環(huán)孢素A等〔19〕。已報道伴MRP2/MDR3基因缺陷的人群更易發(fā)生藥物性膽汁淤積〔20〕。

3.2 免疫機(jī)制 目前認(rèn)為許多藥物如麻醉劑氟烷、部分頭孢類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等引起的肝損傷是過敏反應(yīng)即免疫介導(dǎo)的肝損傷。免疫應(yīng)答的發(fā)生，在直接毒性作用的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重肝細(xì)胞的損傷，從而加重了病情的發(fā)展。

3.2.1 非特異性免疫在DILI中的作用 肝臟的非特異性免疫系統(tǒng)是防御的第一道屏障。藥物引起的應(yīng)激反應(yīng)，肝實質(zhì)細(xì)胞受損，激活肝臟非特異性免疫系統(tǒng)中的組織巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞(kupffer細(xì)胞)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，被激活的細(xì)胞產(chǎn)生釋放一系列炎癥因子和肝毒性介質(zhì)，加速肝損進(jìn)程。部分炎癥因子可再招募其他炎性細(xì)胞，被趨化的中性粒細(xì)胞進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子，其中某些介質(zhì)(如 IFN-γ、TNF、Fas、Fas 配體)直接參與損傷肝細(xì)胞并加速細(xì)胞凋亡。這一現(xiàn)象在對乙酰氨基酚過量的動物試驗中已被證實，缺失以上炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)基因小鼠能產(chǎn)生對藥物肝臟毒性的抵抗作用〔21〕。同時非特異性免疫也是肝臟保護(hù)物質(zhì)的主要來源。kupffer細(xì)胞同時分泌IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，用于抵抗炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。因此肝臟非特異性免疫系統(tǒng)在維持肝臟的免疫應(yīng)答和免疫耐受之間的平衡起重要作用。

3.2.2 特異性免疫在DILI中的作用 DILI的一些臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，都提示了DILI的進(jìn)程中有特異性免疫機(jī)制的參與。藥物屬小分子物質(zhì)，不足以直接作為抗原引起免疫反應(yīng)，目前對藥物誘導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答主要基于半抗原學(xué)說。藥物及其活性代謝產(chǎn)物(作為半抗原)，與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)(如膜受體、代謝酶等)結(jié)合，形成具有免疫原性的藥物(半抗原)-蛋白復(fù)合物，被宿主的免疫系統(tǒng)識別，誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生。DILI患者的血清能檢測到相應(yīng)抗體支持了該學(xué)說，如華法林引起的肝損傷患者體內(nèi)可檢測到CYP2C9抗體，而阿米替林經(jīng) CYP2D6代謝，可產(chǎn)生針對CYP2D6的自身抗體〔22〕，都說明了特異性免疫機(jī)制在DILI中的重要作用。

3.3 其他發(fā)病機(jī)制 特殊HLA基因單倍型可能參與DILI的發(fā)病。HLA系統(tǒng)具有高度的基因多態(tài)性，不同個體因遺傳和突變形成了多種特殊HLA基因單倍型，編碼特殊的HLA分子。最早于1999年就報道與DILI有關(guān)的HLA基因單倍型是HLA DRB1*1501、HLA-DRB5*0101、HLA-DRB1*0602，約 57% 的阿莫西林/克拉維酸鉀誘導(dǎo)的肝損患者攜帶以上基因型，而在健康的骨髓捐獻(xiàn)者中僅12%攜帶〔23〕。英國學(xué)者接著證實了HLA-DRB1*15與阿莫西林/克拉維酸鉀性DILI的關(guān)聯(lián)性。2002年印度學(xué)者報道了抗結(jié)核藥物引起的DILI患者攜帶HLA-DRB1*0201基因型、缺失HLA-DQA1*0102基因型的比例都明顯高于對照組〔24〕。因HLA-II類分子是外源性抗原的遞呈分子，啟動免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)各種免疫應(yīng)答，協(xié)助T細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)弱等，可能以參與特異性免疫機(jī)制的方式參與DILI的發(fā)病。

此外，某些藥物(如丙戊酸鈉、水楊酸類、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等)能引起線粒體DNA突變，從而導(dǎo)致DILI的發(fā)生〔25〕。Aithal等〔26〕報道IL-10、IL-4和IL-4受體數(shù)量異常與雙氯芬酸引起DILI有關(guān)，即患者中IL-10分泌增多而IL-4表達(dá)減少，認(rèn)為細(xì)胞因子失調(diào)可能參與DILI的發(fā)生

DILI的發(fā)病機(jī)制不是孤立的，可以同時發(fā)生，互相影響，因此需全面綜合的分析。目前很多藥物在人體內(nèi)的代謝途徑尚未完全清楚，缺乏系統(tǒng)可靠的DILI的檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)。

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