徐子鵬，胡金玉(長春鵬程胃腸醫(yī)院，吉林長春130022)

1977年Azad等人報道柳氮磺胺吡啶治療炎性腸病(IBD)的有效成分為5－氨基水楊酸(5－ASA)以來[1]，多種5－ASA緩釋劑型(美沙拉嗪系列)相繼問世并廣泛被用來治療IBD，但5－ASA的化學性質活潑，其緩釋劑型受個體差異和制劑工藝水平的影響，表現出療效的差異性[2]。1982年Willoughby等報道兩分子的5－ASA的氮鍵偶聯(lián)物—奧柳氮的藥代學與藥效學，顯示奧柳氮有較低的血藥濃度(60 μg/ml)和較高的糞便濃度(35%)，但仍有較多的尿回收率(44%)[3]，提示奧柳氮有可能在回腸裂解并有較多的吸收，因而出現較多的不耐受患者[4]。因此，二十余年來沒有得到廣泛的臨床使用。1998年Green等報道了巴柳氮的藥代學及藥效學，認為巴柳氮的裂解速率與裂解部位較為適宜，因而有較好的耐受性[5]，但在這些依從性較好的患者群中，療效仍沒有突破性進展[6]。2006年Lichtenstein等系統(tǒng)回顧生物制劑英夫利昔(IFX)臨床療效數據，這種昂貴的生物制劑也只有56%的緩解率，并出現死亡等嚴重的不良后果[7]。因此，尋找和發(fā)現治療IBD的化學制劑是醫(yī)藥學者的主要課題。

1 材料與方法

按入院順序隨機將中重度300例潰瘍性結腸炎(UC)患者分成三個治療組，前100例為嗎替麥考酚酯(MMF)治療組，中100例為他克莫司(TCL)治療組，后100例為環(huán)孢菌素A(CSA)治療組，上述藥品均為國藥集團川抗制藥有限公司生產。

本試驗全部使用口服劑型，MMF組為0.5 g，2次/d，TCl組為2 mg，2次/d，CsA組為100 mg，2次/d，是常規(guī)劑量的1/2量?？诜? d之內出現食欲不振、腹痛、腹瀉、手足麻木，全身酸痛者視為不耐受者，剔除出治療組;治療7 d以上、15 d以內出現白細胞下降至正常值以下、肝腎功能異常、神經系統(tǒng)異常者視為不良反應，也剔除出治療組。根據黏膜上皮細胞的生長周期，設定40 d為1個療程。所有治療組患者均在治療后第1周，第2周，第5周進行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

療效評估:三組觀察病例治療前后均按中華醫(yī)學會IBD診療規(guī)范共識進行Sutherland DAI計分評估[8]，這種數值化評估雖利于計算和統(tǒng)計，但欠缺主體概念，本文特加一項內鏡黏膜像單一指標。內鏡下黏膜潰爛愈合，水腫消退，色澤基本正常者為完全緩解(臨床治愈);尚有黏膜色紅腫脆為顯著緩解;仍有散在出血點者為部分緩解;只要還有點片狀糜爛者均列為無效。

2 結果

不耐受者與不良反應率:100例MMF治療組中有91例順利完成40 d療程觀察，掉隊的9例患者中有5例服藥后出現頭痛、腹痛、腰腿痛等不適癥狀被列為不耐受者，另有4例服藥7 d出現肝腎功能異常、手足麻木、共濟失調等神經癥狀，故被列入藥物不良反應。100例TCL治療組掉隊30例，出現19例不耐受者(19%)和7例不良反應率(7%)，大多是腹痛、腹瀉加重及7例肝腎功能和血常規(guī)異常，另有4例因經濟原因而中斷用藥，但在堅持40 d治療者中還是體現出很好的治療價值。100例CsA治療組中有90例順利完成40 d療程觀察，掉隊的10例中有3例療效不佳而停藥，另有7例出現肌肉酸痛，皮膚丘疹等震顫原因而停藥掉隊。值得一提的是本文三組患者出現的不良反應都是可逆性的，停藥后很快恢復，300例患者因不耐受和不良反應掉隊者42例，但進入40 d療程觀察的251例當中未發(fā)現有嚴重的不良反應，因此，就其安全性而言是值得推薦的。三組掉隊原因詳見表1。

表1 MMF、TCl、CsA治療組掉隊原因一覽表(例)

2.1 療效觀察:91例MMF組在治療前后的疾病活動指數(DAI)，分別從8.70下降至3.53(P＜0.001)，具有統(tǒng)計學意義，內鏡下完全緩解率高達60%，說明MMF治療中重度潰瘍性結腸炎的療效是令人滿意的;70例TCL組的DAI也從8.68下降至3.77(P＜0.001);CsA組的DAI從7.64下降至4.81(P＜0.001)，也都具有顯著差異。三個治療組組間的療效比:按完全緩解率分別為60%、52%、45%，配對t檢驗也具有一定的差異性。

MMF治療組中有2例待手術的重度UC，經40 d治療后復查腸鏡見廣泛肉芽腫性結節(jié)基本吸收。在TCL治療組中有4例克羅恩病，本文沒有單列統(tǒng)計，患者接受40 d TCL治療后腹部包塊、不全梗阻、發(fā)熱、貧血等癥狀都明顯改善或消失，說明TCL治療克羅恩病的療效是卓越的。具體結果參見表2、3、4。

表2 疾病活動指數(Sutherland DAI)

表3 三組患者治療前后的DAI變化

表4 三組病例的內鏡下療效統(tǒng)計[例(%)]

3 討論

在治療中重度IBD過程中，臨床醫(yī)生首先要盡快誘導病情緩解，在最短的時間內控制急性活動期癥狀，阻止免疫性損傷的持續(xù)進展;當疾病得到緩解后要解決第二道難題是如何避免反跳，維持長期緩解、促使疾病轉歸。Blonski等系統(tǒng)地回顧了幾十年來IBD的藥物治療概況，5－ASA類藥物在治療急性活動期IBD很難奏效，是公認的“維持緩解藥”(Maitain remission drug)[9]，5－ASA類屬于抑制白細胞三稀(LTB4)生成的抗炎藥，不具備阻斷免疫途徑中的T淋巴細胞增殖與炎性因子的釋放效應[10]，故在臨床上常借助甾體和抗生素聯(lián)用來控制急性活動期癥狀。

MMF、TCL、CsA是用來抑制器官移植后的排斥反應，在I、II期臨床試驗中沒有應用到炎性腸病方面。它們作為高效免疫抑制劑是通過多種方式影響人體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮強大效應。首先，它們對淋巴細胞具有高度的選擇性、非競爭性和可逆性的抑制效能、而對其他快速分裂的細胞抑制作用較弱，就安全性而言遠遠勝過MTX、6－MP、AZA。MMF特異性地抑制淋巴細胞的嘌呤從頭(JMP)合成途徑中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的活性，因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖作用，一旦出現不良反應，停藥后很快恢復[11]。本項臨床試驗中共出現14例具有臨床證據的不良反應，無一例遺留中長期不良后果。

本項臨床試驗表明MMF的依從性最好，不良反應率最低，療效也最佳，同國外個別小樣本零星報告不相一致[12]，可能與起始劑量有關，每天2 g以上的MMF高劑量容易把藥物的不耐受性、劑量相關性不良反應納入療效觀察，得出不準確的結論。對于這種細胞毒性藥物在臨床實踐中不僅要觀察它的藥理、毒理、藥效學特征，還要探索最低的有效劑量與療程以及個體化差異，盡量做到理論與實踐相結合，用藥劑量與個體差異相結合[13]，因此，樣本太小很難反映臨床真實效應。本試驗的療程設計僅為40 d，實際上是不夠的，患者還需要繼續(xù)治療及為了預防復發(fā)或反跳而用安全性更好的藥物進行更替，做好長期的緩解維持治療。

MMF等高效免疫抑制劑治療UC并取得滿意的療效，這是IBD藥物療法的一個進展，不僅觀察到它對急性活動UC有效，本試驗還觀察到對廣泛性肉芽增生的纖維化階段的UC也有轉歸作用，使得一部分難治療性UC免除手術之苦。

[1] Azad khan AK，Piris J，Truelove SC，et al.An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine[J].Lancet，1977，2(8044):892.

[2] Klotz U and Maier KE，Pharmacology and pharmacokinetics of 5－Aminosaliacycacid[J].Dig Dis and Sc－i，1987，32:46.

[3] Willonghby CP，Aronson JK，Agback H，et al.Distribution and metabolism in bealthy volunteers of disodium azodisalicylate，a potential thera－peutic agent for ulcerative colitis[J].Gut，1982，23(12):1081.

[4] Courtney MC，et al.Camparison of olsalazine and mesalazine in prevention of relapses in ulceratie colitis[J].Lancet，1998，339(8804):1279.

[5] Green JQ，et al.Basalazine is more effective and be－tter tolerated than mesalazine in the treatment of acute ulerative colitis[J].Gastrcenterology，1998，114(1):15.

[6] Brown TP，McGarraugh GV，Parkinson TM，et al.A ploymeric drug for the treatment of inftammafory bowel disease[J].Jhhed Chem，1983，26(9):1300.

[7] Lichtenstein GR，et al.American Gastroenterologi－cal Association Institute technical review on corti－costeroids，immunomodutators and infliximab in inf－lammatory bowel disease[J].Gastroe－nterology，2006，130(3):940.

[8] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病協(xié)作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J].胃腸病學，2007，12(8):488.

[9] Blionski，et al.Inflammatory bowel disease therapy[J].Current Opinion in Gastroentreology，2011，27(4):346.

[10] Peskar BM，et al，Possible mode of action of 5－aminosalicylic acid[J].Digestive Diseases and Sci－ences，1987，32(12):51.

[11] Jolanda M，Van Dieren MD，et al.Revisiting the Immunomodulators Tacrolimus，Methotrexate，and Mycapheno－late Mafetil:Their Mechanisme of Action and Rote in the treatment of IBD[J].Inflamm Bowel Dis，2006，12(4):311.

[12] Terrence Tan et al.Use of mycophenolate moftil in inflammatory bowel disease[J].world J Castroenter－ol，2009，15(13):1595.

[13] Hafraoui S，Dewit O，et al.Mycophenolate mofetil in refractory Crohn's disease after failure of trea－tments by azathionprine or methotrexate[J].Gastro－enterol clin biol，2002，26(1):17.