錢小進

（上海新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海201203）

0 引言

在國內GMP權威專著《藥品生產驗證指南（2003）》的“術語、縮略語”章節(jié)中，把CIP定義為“在位清潔Cleaning in Place的譯意，通常指不用拆除或移動裝置即可用高溫、高濃度的洗凈液對裝置加以強力作用，對設備與物料的接觸面洗凈的方法”。

GMP（2010版）第74條規(guī)定：設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作、維修和保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

在線清洗是保證藥品安全生產、不發(fā)生錯藥及混藥的一個重要環(huán)節(jié)，符合2010版GMP的要求。

1 清潔（清洗）概念與CIP優(yōu)勢

1.1 清潔（清洗）的概念

清潔（清洗）是指設備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產物）的總量低至不影響下批產品的規(guī)定療效、質量和安全性的狀態(tài)。通過有效清洗，可將上批生產殘留在生產設備中的物質減少到不會影響下批產品療效、質量和安全性的狀態(tài)。然而，設備的清潔程度取決于殘留物的性質、設備的結構、材質和清洗的方法。

1.2 CIP優(yōu)勢

傳統(tǒng)的人工清洗方法，往往因為質量管理不嚴、員工質量意識淡薄、風險控制知識培訓及清洗系統(tǒng)設計有缺陷、對現(xiàn)場操作人員的依賴性太強、自動化程度不高等因素，導致清潔不徹底，藥品生產過程出現(xiàn)輕微交叉污染、微生物超標等嚴重現(xiàn)象，造成出廠時檢測合格，但到用戶手中就變?yōu)椴缓细癞a品的情況出現(xiàn)。

CIP優(yōu)勢：（1）減少清潔時間，減少操作人員，清洗過程的重現(xiàn)性好，解決離線清洗的不可控因素；（2）對清洗液濃度、液位、溫度、流量、pH值、電導率可進行自動控制與檢測；（3）對生產系統(tǒng)進液、清洗、排放、調節(jié)、清洗時間、順序與檢測進行自動控制，其操作簡單，上位計算機實時運行與監(jiān)控，清洗效果好，符合現(xiàn)代制藥GMP對生產環(huán)境的要求；（4）所有操作均可記錄，便于GMP認證。

2 清洗原理

2.1 機械能

清潔是通過噴嘴把施加有壓力的清洗液噴射出來沖擊清洗物表面，把高壓低流速的水轉換成低壓高流速的射流，射流在垢層或沉積物表面產生強大的壓強使其粉碎脫落，使被清洗物體的表面得以清潔。

通常按噴嘴壓力大小可以進行以下分類：0.5 MPa以下為低壓噴淋、0.5～1.0 MPa為中壓噴洗、1.0 MPa以上為高壓沖洗。制藥設備與管路的CIP在位清洗常選取0.5MPa以下的低壓噴淋方法。

噴射液沖擊力F、噴射水壓P、噴射水流量Q和噴射初速度V之間存在以下關系：

由公式1、公式2可以看出，清洗效果與噴射水壓力及流量有很大的關系。噴射清洗效果還受噴嘴形式、安裝位置、噴射距離與角度等條件影響。

2.2 熱能

熱能對清洗的作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

（1）對其他作用力有促進作用。一般化學溶解剝離反應，溫度每升高10℃，反應速率就提高1倍，提高溫度是加快化學反應最方便有效的辦法。提高溫度也有利于水及其他溶劑發(fā)揮溶解作用。

（2）污垢的物理狀態(tài)發(fā)生變化。溫度的變化常會引起污垢的物理狀態(tài)發(fā)生變化，使污垢變得容易去除。

（3）使清洗對象的物理性質發(fā)生變化。例如清洗布袋、濾芯時，在較高溫度下浸泡時，纖維會因吸水而膨脹，導致纖維孔徑變大，使粘附在纖維表面的污垢和深入纖維內部的污垢變得容易除去。

（4）使污垢受熱分解。在某些情況下，當加熱到一定的溫度后，有機污垢可能因發(fā)生分解而除去，殘留的水分加快蒸發(fā)速度，有利于清潔表面的干燥。

2.3 化學能

一般化學能由清洗劑引發(fā)。根據清洗作用原理的不同，清洗劑可分為表面活性劑、化學清洗劑、吸附劑、酶制劑等幾類。其中，表面活性劑的洗滌去污原理是復雜的，是表面活性劑多種性能，如吸附、潤濕、滲透、乳化、分散、起泡、增溶等綜合作用的結果?；瘜W清洗劑則是通過與污垢發(fā)生化學反應，使污垢從清洗物體表面解離，并溶解分散到水中。

2.4 清洗原理

一般的清洗過程首先需要將污物從被清洗表面分離，再將此污物在清洗液中分散形成一種穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)，并防止污物重新沉淀在被清洗物的表面上，能將設備清洗干凈是機械能、熱能及化學能共同作用的結果。

3 影響CIP效果的相關因素

CIP要具備“原安裝位置不作拆卸及移動”的條件，這也是區(qū)別手工清洗或滅菌與在線清洗或滅菌的重要標志。CIP與手工清洗是不同的，但清洗的目的是一樣的。除CIP不需拆卸與重新裝配過程外，CIP需要涵蓋一般手工清洗，即CIP能演繹清洗的步驟、方法及控制參數等方面。為了能闡明清洗的真實性，有必要研究影響CIP效果的相關因素。

3.1 物料與清洗表面的吸附力

污染物或殘留料液和被清洗體表面的吸附力越大，越難以清洗。

3.2 清洗體表面粗糙度

被清洗體表面越粗糙，越難以清洗。一般制藥設備罐內表面的粗糙度要求Ra≤0.4μm。

3.3 清洗時間

圖1 為洗凈效果與清洗時間關系曲線圖，從中可以看出，清洗的時間越長，效果則越好。但在工業(yè)化生產中必須保證生產的速率，通常清洗時間為2～3倍的完全覆蓋時間（“核黃素覆蓋測試”用來檢驗清洗球將容器的內表面被清洗液完全潤濕時間）。整個在位清洗流程的每一步，都以清洗時間為運行時間。

3.4 清洗溫度

如果存在蛋白類物質，盡可能在不改變其性質的情況下去除蛋白類物質，預沖洗需要在合適的溫度下進行。后續(xù)的沖刷和洗滌應該在更高的溫度下進行，一般為60～80℃，以提高洗液溶解其他污染物質的能力。

3.5 清洗液的濃度和形式

根據洗滌劑的去污能力以及其殘余漂洗的難易程度選擇合適的洗滌劑。堿性洗滌通常配制成1%～2%的濃度，而酸性洗滌會采用溫和的、低濃度的酸溶液。

3.6 清洗壓力

通常情況下，低壓力（0.5 MPa以下）噴射就可以滿足清洗的要求。因為，清洗主要是通過浸潤、平流沖刷、清洗劑的浸泡作用實現(xiàn)的，而不是通過機械的沖擊力。

3.7 清洗球的設置

清洗球的作用是將洗滌液和沖洗液噴散到設備各處，噴射出的洗液與下落的洗液匯集成的液膜浸濕全部表面，并產生化學清洗作用。清洗球應安裝在合理位置，以防止工藝流體進到清洗球的內部堵塞噴孔。一般清洗球的有效覆蓋面積為每只清洗球1～1.5m2的截面積。典型清洗球的規(guī)格是每只流量3～5 m3/h，壓差ΔP為0.17MPa。

3.8 管道連接

管道連接的理想狀態(tài)是全部采用焊接。管路安裝要做成盡可能大的坡度（最低為1%，通常2%效果更好），這樣可促使管內液體靠重力自排，同時可防止形成氣泡阻止流體與被清洗表面的接觸。

4 CIP的相關驗證

4.1 FAT清洗覆蓋測試

在設備內部各個角落均勻噴灑濃度核黃素，干燥完畢后，紫外線（波長365 nm）檢測核黃素覆蓋面（≥90%）。根據自動運行在位清洗（CIP）程序，在自動操作模式下進行清洗。清洗完畢后，設備排水并進行干燥，確認設備內沒有積水現(xiàn)象。通過紫外線檢測，設備內沒有核黃素殘留物（無熒光現(xiàn)象），則設備所有表面及角落均能被清洗覆蓋。

如果在試驗中不能完全有效地覆蓋被清洗表面，可以在不影響壓力降的情況下重新設置清洗球，再次驗證。

4.2 SAT清洗性能確認

清洗時的取樣方法有表面取樣和洗液取樣，兩者均可采用。

表面取樣的優(yōu)點：（1）可以分析難以清潔的設備部件的清潔程度；（2）即使是干的或不溶性的殘余物也易于留樣或除去。表面取樣較為常用，通過棉簽擦拭需要測定已知面積的表面，再用溶劑浸出，然后進行檢驗，并計算出整個設備表面的殘余物數量。

表面取樣的缺點：設備隱蔽的部分（其恰好是難清洗部分）無法有效取樣。

洗液取樣方法的優(yōu)點：（1）取樣表面大；（2）對無法用手伸入的部位也能取樣。

洗液取樣方法的缺點：（1）無法取出不溶性殘余物；（2）洗液馬上取樣與泡浸若干時間洗液取樣結果是不一樣的。

5 結語

本文以CIP與GMP為切入點，闡述了清潔（清洗）概念與CIP優(yōu)勢。從清洗原理出發(fā)，探討了影響CIP效果的相關因素，最后簡議了CIP的相關驗證。可以說，新版GMP實施后，藥廠的較多設備實現(xiàn)了CIP，如何合理地設計、驗證及使用CIP是藥廠及藥機廠需要共同探討解決的問題。

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