雷 君 何文婷 張洪亮

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，烏魯木齊830000）

恰瑪古膠囊干預(yù)大腸癌FOLFIRI方案所致腹瀉的研究※

雷 君 何文婷 張洪亮*

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，烏魯木齊830000）

大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（中國版）2011第一版將FOLFIRI列為治療晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療方案。其副作用之一遲發(fā)性腹瀉，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不能完全有效地解決這一問題。恰瑪古作為新疆道地藥材，具有健脾補(bǔ)肺益腎及免疫調(diào)節(jié)作用。臨床觀察可通過健脾利濕和胃而改善腹瀉癥狀。如能找出恰瑪古能改善腸道免疫屏障功能而起到止瀉作用客觀依據(jù)，將對(duì)晚期大腸癌FOLFIRI化療病人的生活質(zhì)量、化療完成率頗具價(jià)值，同時(shí)對(duì)開發(fā)、利用本地特色藥材有著重要的意義。本文通過恰瑪古膠囊干預(yù)大腸癌FOLFIRI化療致腹瀉的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的前瞻性研究，探討恰瑪古膠囊通過提高FOLFIRI化療后腸黏膜免疫功能而起到止瀉作用。本研究從人體腸道自身的免疫系統(tǒng)為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合CPT-11致腹瀉的發(fā)病機(jī)制，探討恰瑪古改善腸道免疫屏障功能而起到止瀉作用客觀依據(jù)。

大腸癌；恰瑪古；維藥；臨床方案；前瞻性研究；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

多數(shù)無手術(shù)機(jī)會(huì)，主要以化療為主，而FOLFIRI方案作為晚期大腸癌的二線化療方案在大腸癌的治療中起著舉足輕重的作用，但是其腹瀉發(fā)生率高，往往影響臨床治療，多數(shù)患者因不能耐受腹瀉而終止化療，嚴(yán)重的影響了大腸癌的治療率及患者的生存期。恰瑪古為新疆地道藥材，關(guān)于恰瑪古的藥用價(jià)值已得到肯定。本研究通過恰瑪古膠囊干預(yù)大腸癌FOLFIRI化療致腹瀉的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，探討恰瑪古膠囊通過提高FOLFIRI化療后腸黏膜免疫功能而起到止瀉作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源來源于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)腫瘤醫(yī)院、烏魯木齊市中醫(yī)院病房的大腸癌患者，收集病例時(shí)間為：2011年7月1日至2013年6月30日。

1.2 方法按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)方法計(jì)算每一試驗(yàn)組所需的樣本含量：n=12uα／2+uβsin-1p1-sin-

1p2。樣本含量估計(jì)，n=120，考慮5%的脫落情況，最終確定每組為65例，兩組共需觀察總例數(shù)為65例。各中心平均分配病例數(shù)，借助SAS統(tǒng)計(jì)軟件，產(chǎn)生各組受試者的隨機(jī)編碼表。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按2011NCCN

腫瘤臨床實(shí)踐指南（中國版）第一版TNM分期的結(jié)直腸癌患者。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①患者，年齡18～75歲。②經(jīng)病理學(xué)確診的需行聯(lián)合方案的晚期結(jié)直腸癌患者。③預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月者。④KPS≥60分。⑤無嚴(yán)重心肝腎器官疾患，血象、肝腎功能在正常范圍內(nèi)者，心功能正常。⑥近1月內(nèi)未服用過抗癌中藥及免疫調(diào)節(jié)劑者。⑦患者及其家屬知情同意并愿意配合填寫觀察表。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。②嚴(yán)重精神障礙者。③合并完全性腸梗阻者。

1.6 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者；在觀察中自然脫落無任何可利用數(shù)據(jù)者；因故不能堅(jiān)持治療而脫落者；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者。

1.7 中止標(biāo)準(zhǔn)不能堅(jiān)持治療者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病者；病情惡化必須采取緊急處理措施者；臨床醫(yī)生認(rèn)為有其他情況而應(yīng)該中止者。參加臨床試驗(yàn)的研究者對(duì)試驗(yàn)中止的原因及與臨床試驗(yàn)的關(guān)系要認(rèn)真記錄；對(duì)中途因不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)而提出退出臨床試驗(yàn)的受試者要明確記錄原因，并詳細(xì)記錄中止時(shí)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。

1.8 干預(yù)措施

1.8.1 用藥治療組給予恰瑪古膠囊；安慰劑由麥芽糊精等其他輔料和著色劑，制作成外觀、標(biāo)簽、顏色和恰瑪古膠囊一致膠囊。由新疆柯坪縣圣泉實(shí)業(yè)保健品有限

公司加工。

1.8.2 療程各組療程均2周。

1.8.3 合并用藥詳盡記錄合并用藥的名稱、數(shù)量和劑量，除非特殊需要，盡量限制使用其他治療藥物，包括處方用藥、非處方用藥、中成藥、維生素、保健品等。

1.9 觀察指標(biāo)

1.9.1 安全性指標(biāo)①一般體檢項(xiàng)目：心率、心律、血壓、體重；②血、尿、大便常規(guī)；③肝腎功能。

1.9.2 效應(yīng)性指標(biāo)①KPS評(píng)分、免疫檢測；②腹瀉發(fā)生率。

1.10 安全性評(píng)價(jià)

1.10.1 藥物可能的不良反應(yīng)對(duì)試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)將其癥狀、程度、出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施和經(jīng)過等記錄于觀察表，并且在綜合考慮合并癥的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，并由醫(yī)師詳細(xì)記錄。

1.1 0.2 不良事件的鑒定在基線和任何一次的觀察記錄中，研究者都要咨詢參加者任何出現(xiàn)的或者是原來就有的持續(xù)的不良事件。

1.1 0.3 不良事件處理研究中發(fā)現(xiàn)不良事件時(shí)，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否中止觀察，對(duì)因不良反應(yīng)而停藥的病例應(yīng)進(jìn)行追蹤調(diào)查，詳細(xì)記錄結(jié)果。若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取必要的保護(hù)措施，需要緊急破盲時(shí)，應(yīng)由課題組負(fù)責(zé)破盲，并詳細(xì)記錄破盲過程。

1.11 數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析本試驗(yàn)由新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院數(shù)據(jù)處理中心進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析。

1.12 研究過程管理

1.12.1 保證醫(yī)護(hù)人員依從性的措施①對(duì)參與課題研究的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行法規(guī)培訓(xùn)和專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)，強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的意識(shí)。②參與課題研究的醫(yī)護(hù)人員認(rèn)真學(xué)習(xí)、準(zhǔn)確理解課題研究方案的原則及要求，熟悉調(diào)查表和CRF相關(guān)內(nèi)容及填寫規(guī)范，按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程認(rèn)真進(jìn)行模擬訓(xùn)練。③在臨床試驗(yàn)開始前對(duì)參加本項(xiàng)研究的臨床醫(yī)師進(jìn)行一致性考核，Kappa值＞0.7。

1.12.2 保證受試者依從性的措施①研究者耐心做好受試者及其家屬的解釋工作，使其充分了解本項(xiàng)研究的目的、意義，在取得知情同意后進(jìn)行。②住院病人通過護(hù)士發(fā)藥，加強(qiáng)檢查，保證受試者的依從性。

1.12.3 受試者權(quán)益保障及知情同意書該試驗(yàn)方案須經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后，方能實(shí)施。參加課題研究的醫(yī)師必須向受試者提供課題研究的詳細(xì)情況，包括研究目的、研究性質(zhì)、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他方法，以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)，使受試者了解后表示同意，并自愿簽署知情同意書。

1.12.4 隨機(jī)號(hào)碼管理采用隨機(jī)方法，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應(yīng)藥物編號(hào)，不得隨意更改編號(hào)排序。運(yùn)用SAS統(tǒng)計(jì)軟件，參加單位的病例分配數(shù)及隨機(jī)比例生成隨機(jī)數(shù)字分組表。

1.12.5 藥品管理研究采用雙盲法，在藥品管理時(shí)保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏。妥善保存藥品，發(fā)放或回收藥品均有記錄。妥善處理剩余藥品。①處理編碼的產(chǎn)生：按隨機(jī)編碼表隨機(jī)安排入組的受試者所接受處理（試驗(yàn)藥和對(duì)照藥）。②藥物準(zhǔn)備：藥物按藥品包裝要求包裝。③應(yīng)急信件的準(zhǔn)備。④按處理編碼對(duì)藥物進(jìn)行包裝和編號(hào)。由與本臨床試驗(yàn)的臨床觀察、監(jiān)查、統(tǒng)計(jì)分析等無關(guān)的人員，根據(jù)已形成的處理編碼將相應(yīng)的藥物編號(hào)貼在藥品外部包裝醒目位置。⑤處理編碼和藥品分裝的編盲記錄。

1.12.6 倫理道德凡參加試驗(yàn)的受試者均簽署知情同意書。由負(fù)責(zé)單位倫理委員會(huì)審查通過研究方案（倫理委員會(huì)批件文號(hào)2011XE007，由新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)）。受試者可自由退出試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，及時(shí)處理。

2 結(jié)果

本課題組于2009年12月至2011年1月開展了恰瑪古膏改善晚期大腸癌FOLFOX4化療不良反應(yīng)的臨床研究76例［1］，經(jīng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在改善白細(xì)胞下降發(fā)生率方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在提高CD4+、NK及降低CD8+有意義，提示恰瑪古膏可以緩解化療后導(dǎo)致免疫功能下降的作用。本研究通過多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，探討恰瑪古膠囊通過提高FOLFIRI化療后腸黏膜免疫功能而起到止瀉作用。

3 討論

FOLFIRI化療后所致遲發(fā)性腹瀉，臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、便溏甚至水樣便，可伴隨出現(xiàn)腹痛、納差、惡心嘔吐、疲乏等癥狀，中醫(yī)辨證多屬脾胃氣虛、水氣內(nèi)停，中醫(yī)多以健脾滲濕和胃為法治療，恰瑪古是新疆維吾爾族居民喜愛的并有較長食用歷史的植物藥材之一。《維吾爾藥志》中記載：恰瑪古，味甘、辛、苦，性溫。入胃、肝、腎三經(jīng)。開胸順氣、健胃消食、解毒。用于胸悶腹胃脹痛、食欲不振、瘡癤腫毒等疾［2］。《本草綱目》記載：“恰瑪古根葉味苦，性溫，無毒，益氣，經(jīng)常吃通中焦，令人健壯，消食，療咳嗽，清熱解渴，去胸腹冷痛”［3］?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)其塊根中含多種氨基酸、糖類、脂肪酸等，尚有核黃素、煙酸、維生素C及鈣、磷、鐵等無機(jī)元素。恰瑪古內(nèi)含硫化葡萄糖苷物質(zhì)，水解后可產(chǎn)生芥子油，具有增進(jìn)食欲，促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)，幫助消化等作用［4］。恰瑪古還含豐富食物纖維，可增強(qiáng)胃腸活力，稀釋毒素，降低致癌因子濃度，從而發(fā)揮排毒防癌作用，對(duì)防治結(jié)腸癌有顯著效果。恰瑪古富含鈣、磷、鐵等元素，可調(diào)節(jié)人體電解質(zhì)平衡。同時(shí)經(jīng)研究恰瑪古中的黃酮、葉綠素等成分具有抗腫瘤、抗誘變作用，抗衰老、防輻射、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，且對(duì)肝癌細(xì)胞具有抑制生長作用。如能在FOLFIRI方案導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉方面得到證實(shí)，不僅能夠進(jìn)一步開發(fā)恰瑪古的藥用價(jià)

值，降低患者治療費(fèi)用，而且能推進(jìn)我區(qū)大腸癌的治療及預(yù)后，成為一種使我區(qū)百姓受益的治療手段。

［1］肖春霞，張洪亮．恰瑪古膏影響中晚期大腸癌化療相關(guān)指標(biāo)的臨床觀察［J］．亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，12：30-31．

［2］劉勇民．維吾爾藥志（下）［M］．烏魯木齊：新疆科技衛(wèi)生出版社，1999：334．

［3］曹林林．三崧功效的本草考證［J］．陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，25（2）：60-62．

［4］田代華．實(shí)用中藥辭典［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：860．

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.10.006

1672-2779（2013）-10-0012-03近幾年，大腸癌患者急劇上升，因發(fā)病時(shí)多為晚期，

??韓世輝

2013-04-07）

新疆烏魯木齊市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目［No：Y111310030］

*通訊作者