吳曉燕，瞿發(fā)林

(中國人民解放軍第102 醫(yī)院，常州 213003)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)為葉酸對抗劑，主要通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而阻礙DNA 合成，臨床主要用于急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、頭頸部腫痛、原發(fā)性肝癌等病的治療。上世紀60 年代開始應(yīng)用于非腫瘤疾病，曾有作者［1-3］在不同時期就甲氨蝶呤臨床應(yīng)用進行了歸納總結(jié)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚴重哮喘、異位妊娠、銀屑病、皰疹樣膿皰病、腸道炎性疾病、皮肌炎、皮質(zhì)激素依賴性哮喘、藥物流產(chǎn)、系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病、皮膚血管瘤等。本文就其近10 年在臨床的應(yīng)用作回顧性分析，供同道參考。

1 胎盤植入

胎盤植入是指胎盤部分或全部植入子宮肌層，與子宮不易分離，其病因與人流刮宮史、剖宮產(chǎn)史以及前置胎盤有關(guān)。胎盤植入是產(chǎn)科中少見而嚴重的并發(fā)癥之一，可造成孕產(chǎn)婦產(chǎn)后大出血、感染、甚至死亡。近年來，由于人工流產(chǎn)及剖宮產(chǎn)的增加，發(fā)生植入性胎盤者日益增多，以往多對胎盤植入行子宮切除術(shù)，以挽救患者生命，但使患者喪失了生育功能，對產(chǎn)婦生理及心理造成一定的傷害。劉利平等［4］將23 例患者均予甲氨蝶呤靜脈滴注，20 mg/次，1d/次，連續(xù)5 d，并同時進行護肝、加強宮縮及抗感染治療。結(jié)果:23 例均在用藥后15 d 左右排出部分胎盤組織。出院后隨訪，3 ～4周后B 超復(fù)查子宮內(nèi)無殘留胎盤組織，子宮肌層無病變;4 ～6 個月月經(jīng)復(fù)潮，B 超示子宮大小正常，官腔線可見，官內(nèi)未見異常聲像。23 例保守治療均成功，保留了生育功能。

2 巧克力囊腫

卵巢巧克力囊腫(巧克力囊腫)在子宮內(nèi)膜異位癥中最多見，主要表現(xiàn)為下腹痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常和不孕等多種癥狀，目前除手術(shù)和藥物治療外，尚無更好的治療方法。崔秀娟等［5］將確診為巧克力囊腫并符合介人治療條件、不愿手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不愿再次手術(shù)者，或曾經(jīng)藥物治療效果差要求行穿刺治療的60 例患者，隨機分成Ⅰ組與Ⅱ組，每組30 例。月經(jīng)干凈3 ～5 d 時，由專人經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺入囊腫中心，溫氯化鈉注射液沖洗囊腔后，Ⅰ組注入MTX 50 mg +氯化鈉注射液10 ml，Ⅱ組注入MTX 75 mg +氯化鈉注射液10 ml，兩組均同時服用孕三烯酮。術(shù)后隨訪6 個月，觀察兩組囊腫大小、臨床癥狀、生育情況等。結(jié)果應(yīng)用不同劑量MTX 加服孕三烯酮治療巧克力囊腫有較高治愈率，復(fù)發(fā)率低，且治療效果呈劑量依賴性。因此，超聲引導(dǎo)下病灶注入甲氨蝶呤治療卵巢巧克力囊腫作為一種簡單微創(chuàng)、可重復(fù)、療效確切的方法，值得臨床推廣。

3 壞疽性膿皮病

壞疽性膿皮病病因不清，常能自行緩解或加重。治療藥物主要有皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、氨苯砜、雷公藤、柳氮磺胺吡啶等。蔣建華等［6］報道3 例壞疽性膿皮病患者除采用強的松、地塞米松、MTX 外，還給予大劑量胸腺肽治療，經(jīng)治療全部痊愈。例1:男，64 歲，因反復(fù)身上起紅疹、潰爛、疼痛5 年為主訴就診，診斷為壞疽性膿皮病。入院后給予胸腺肽針10 mg/d，肌注;氨甲蝶呤5 mg，靜脈滴注2 次/周;強的松片，口服，30 mg/d;氨苯砜(DDS)50 mg/d，口服;雷公藤多苷片，20 mg，3 次/d，口服;并予注射胰島素(合并糖尿病治療)、活血化瘀、局部涂濕潤燒傷膏等支持療法，1 個月后潰瘍明顯縮小、變淺，MTX 減量為5 mg，1次/周，強的松減為25 mg/d，半月后潰瘍愈合。

4 腳雞眼

雞眼多見于足掌和趾側(cè)，是由于局部長期受壓、摩擦或刺入異物等使皮膚角質(zhì)層增生并侵入真皮而形成，常用治療方法包括激光及冷凍等，患者痛苦較大。李樹慶等［7］選取78 例腳雞眼患者，男49 例，女29 例;年齡l8 ～69 歲，平均41 歲;病程2 個月～2 年。治療方法:將患足放入溫水中浸泡20 min，洗凈后用消毒手術(shù)刀片將雞眼角化部分刮凈(以不出血為度)，取2.5 mg 甲氨蝶呤片壓碎后敷入患處，用膠布固定，每天換藥1 次，連續(xù)5 ～7 d。結(jié)果:痊愈(疼痛和硬結(jié)均消失)74 例(94. 87%)，有效(疼痛消失，硬結(jié)縮小)2 例(2.57%)，無效(疼痛和硬結(jié)均無明顯改變)2 例(2.57%)。

5 斯蒂爾病

成人斯蒂爾病(adult -onsetStill’sdisease，AOSD)是一種自身免疫性風(fēng)濕病，臨床上以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和皮疹為主要癥狀，實驗室檢查主要顯示非特異性的炎癥反應(yīng)，如血白細胞增高，以及血沉、C 反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白升高;病人還常出現(xiàn)咽喉疼痛、肝功能損害、肝脾淋巴結(jié)腫大等;而類風(fēng)濕因子和抗核抗體往往陰性。傳統(tǒng)治療成人斯蒂爾病主要采用大劑量激素，但其中許多病人在激素減量的過程中復(fù)發(fā)，且長期使用較大劑量激素的副作用甚大。楊岫巖等［8］采用尼美舒利加MTX 治療AOSD，療效優(yōu)于傳統(tǒng)依靠激素的療法，值得臨床試用和繼續(xù)探討。方法:68 例持續(xù)性斯蒂爾病病人，隨機分為試驗組35 例，用尼美舒利與MTX 聯(lián)合治療;對照組33 例，采用傳統(tǒng)的大劑量激素治療。結(jié)果:用藥24 h 內(nèi)體溫恢復(fù)正常者，試驗組有24 例(74.3%)，而對照組僅9 例(27.3%)，差異有非常顯著性(P ＜0.01);用藥l 周內(nèi)體溫恢復(fù)正常者，試驗組有28 例(80.0%)，而對照組僅19 例(57.6%)，差異有顯著性(P ＜0.05)。兩組病人體溫恢復(fù)正常的時間經(jīng)Log-rank 檢驗，差異有顯著性(P ＜0.05)。試驗組近20% 的病人在隨訪中再次發(fā)熱，而對照組超過50%，經(jīng)Log - rank 檢驗，兩組差異有顯著性(P ＜0.05)。治療后3 個月和6 個月比較，試驗組血沉、C反應(yīng)蛋白、血白細胞和血清鐵蛋白下降比對照組明顯，兩組間差異具有非常顯著性，P 均＜0.01。副反應(yīng):試驗組35 例全部出現(xiàn)多汗，對照組僅18 例;試驗組2 例肝功能損害，對照組1 例;對照組2 例帶狀皰疹，而試驗組無。

6 Graves 眼病

Graves 眼病(Gravesopthalmopathy，GO)是一種內(nèi)分泌科的常見疾病，也是彌漫性甲狀腺伴甲狀腺腫功能亢進癥的常見并發(fā)病，發(fā)病率占甲狀腺功能亢進的5%，其發(fā)病機制不完全清楚，一般認為其是一種器官特異性自身免疫性疾病。目前，免疫治療已成為本病主要的內(nèi)科治療措施。賈正鴻等［9］將65 例Graves 眼病患者隨機分為治療組和對照組，治療組35 例，對照組30 例，兩組均在抗甲狀腺藥物治療基礎(chǔ)上進行，治療組以5%葡萄糖注射液500 ml +地塞米松20 mg +甲氨蝶呤20 mg 靜脈滴注，于1.5 h 內(nèi)滴入，每周1 次，4 次1 個療程，間隔2 ～3 周重復(fù)1 次。對照組以5%葡萄糖注射液500 ml +甲潑尼龍1000 mg 靜脈滴注，于1.5 h 內(nèi)滴入，連續(xù)3d 為1 個療程，間隔2 ～3 周可重復(fù)1 次，治療前后常規(guī)應(yīng)用潑尼松每日1 mg/kg 體重1 次口服，療程結(jié)束后逐漸減量。療效判定以1 個療程為標準。治療期間注意復(fù)查肝、腎功能，血鉀，同時口服保護胃黏膜藥，局部使用抗生素眼液和眼膏。結(jié)果:治療組總有效率(顯效+有效)為91.4%，對照組90.0%，兩組總有效率經(jīng)檢驗差異無顯著性(P ＞0.05)。對照組有5 例(16.6%)因水鈉潴留發(fā)生血壓輕度升高，10 例(33.3%)出現(xiàn)失眠，5 例(16.7%)出現(xiàn)低鉀，經(jīng)對癥處理后均得到糾正，而治療組無明顯副作用。

7 肉芽腫性小葉性乳腺炎

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatouslobularmasitis)是臨床少見的一種良性疾病。本病與自身免疫相關(guān)。1 例患者術(shù)后30 d 左側(cè)乳房11 點鐘位置皮膚破潰流膿，流出液體為少量黃綠色帶血絲膿性液，持續(xù)予抗生素治療，療效不佳，腫物繼續(xù)增大，應(yīng)用類固醇激素及甲氨蝶呤治療獲得良好效果。方法:每日口服潑尼松30 mg，2 周后癥狀無改善，加用MTX 每周10 mg(每周只用1 次)，持續(xù)4 周后癥狀明顯緩解，滲出停止。遂將潑尼松改為每日20 mg，治療8 周，瘺口全部愈合，腫塊消散變薄，第9 周起將潑尼松改為每日15 mg，MTX 用量不變。復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)無異常［10］。MTX 能夠抑制炎癥發(fā)展，對體液和細胞免疫均有抑制作用，并且MTX 可以降低激素的最低有效劑量，減少不良反應(yīng)。

8 緊急避孕

米非司酮作為一種安全、有效、簡便的緊急避孕藥物正廣泛應(yīng)用于臨床，但單次口服25 mg 避孕有效率僅為85%左右。向吉萍［11］采用米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤用于緊急避孕，避孕有效率達100%，月經(jīng)周期延遲24 例，占17.64%，但對經(jīng)期、經(jīng)量無影響，副反應(yīng)輕微。方法:因無保護性生活或避孕措施失敗后72 h 內(nèi)自愿要求使用緊急避孕以防意外妊娠的健康婦女136例，單次口服米非司酮25 mg 和甲氨蝶呤5 mg，用涼開水服用，服藥前后2 h 禁食。妊娠期增生活躍的滋養(yǎng)細胞對甲氨蝶呤非常敏感，用藥后使滋養(yǎng)細胞生長受阻，最終終止妊娠。米非司酮25 mg 聯(lián)合甲氨蝶呤5 mg 用于緊急避孕，在米非司酮發(fā)揮生物效應(yīng)同時，甲氨蝶呤及時殺滅少數(shù)終止失敗后的妊娠胚胎，從而使避孕有效率達到100%，值得臨床推廣使用。

9 結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的可累及人體各個器官無干酪樣壞死的上皮樣細胞肉芽腫性疾病，一般用皮質(zhì)類固醇激素治療，但其所需的維持量較大。董小紅等［12］采用強的松、氨甲蝶呤、泰爾絲聯(lián)合治療結(jié)節(jié)病1例?；颊吣?，62 歲，全身結(jié)節(jié)1.5 年，加重0.5 年，予強的松40 mg/d 口服，氨甲蝶呤10 mg/周，靜滴，配合泰爾絲10 mg，2 次/d，口服治療。治療1 周后結(jié)節(jié)開始變小、變軟，2 周后，結(jié)節(jié)明顯變小、變軟，雙眼紅腫不明顯，腮腺腫脹減輕，口腔結(jié)節(jié)變小，肺內(nèi)結(jié)節(jié)無變化。治療2 月后，皮損消退近50%，復(fù)查肺CT，肺內(nèi)結(jié)節(jié)無變化。泰爾絲是國產(chǎn)第一代異構(gòu)維甲酸類藥物，主要用于治療囊腫性痤瘡及角化性疾病，治療皮膚結(jié)節(jié)病也有良好療效。氨甲蝶呤可減少治療結(jié)節(jié)病所需的強的松用量，三藥聯(lián)合治療結(jié)節(jié)病療效良好，其作用機理有待于進一步探討。

10 濕疹

濕疹是一種病因復(fù)雜、容易復(fù)發(fā)的瘙癢性皮膚病，尤其是部分患者，經(jīng)久不愈，瘙癢頑固。黃應(yīng)表等［13］對常規(guī)治療無效的15 例濕疹患者予小劑量甲氨蝶呤治療，療效和安全性均較好，治療過程中和治療結(jié)束時，皮損面積和瘙癢程度隨治療時間有不同程度的改善，各觀察時點的皮損和瘙癢的改善有統(tǒng)計學(xué)意義。治療中和治療結(jié)束后的3 個月隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。由于濕疹有復(fù)發(fā)的傾向，皮疹消失后，MTX 宜逐步減量。此外，由于濕疹病因復(fù)雜，宜配合飲食、護理等方面的治療。鑒于MTX 有肝及血液方面的毒性，使用時應(yīng)該嚴格把握適應(yīng)證，且密切注意不良反應(yīng)。

11 1 型糖尿病

1 型糖尿病的主要病因為細胞免疫介導(dǎo)的自身免疫性破壞。對1 型糖尿病自然病程的研究顯示，在具有該病遺傳易感性的遺傳背景下，環(huán)境中的觸發(fā)因素使得胰島細胞中的某些成分成為淋巴細胞攻擊的對象而發(fā)生了胰島炎，并使胰島β -細胞逐漸被破壞、胰島β-細胞數(shù)目的逐漸減少，導(dǎo)致糖耐量異常發(fā)生，并進而發(fā)展為糖尿病。如果在胰島β -細胞逐漸被破壞、胰島β-細胞數(shù)目逐漸減少的過程中，應(yīng)用具有免疫抑制作用的藥物(如強的松、甲氨蝶呤)可有效阻止1型糖尿病進展，并可逆轉(zhuǎn)糖耐量異常。宋林英等［14］在控制飲食、運動療法、胰島素控制血糖的基礎(chǔ)上，將100 例患者隨機分成兩組，觀察組50 例，給予口服強的松10 mg，1 次/d，晨服;甲氨蝶呤小兒5 mg，成人10 mg，1 次/周。對照組50 例只給予飲食控制、運動療法、胰島素控制血糖。連續(xù)觀察30 周，服藥30 周末分別記錄療效情況，以30 周末為最終結(jié)果，其間嚴密監(jiān)測血糖，并隨時調(diào)整胰島素劑量。觀察組初始胰島素劑量常需加大，隨著治療的進展，胰島素劑量逐漸減少，最后維持在一個較小的劑量。結(jié)果，觀察組總有效率為82%，對照組僅為58%，兩組療效具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。因本治療用藥量較小，觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅5 例出現(xiàn)惡心，給于葉酸治療后癥狀緩解。

甲氨蝶呤作為免疫抑制劑，對免疫細胞亞型Th 有針對作用，對原發(fā)和繼發(fā)的抗體反應(yīng)均有抑制作用，并能抑制某些炎癥介質(zhì)釋放，有較強的抗炎作用。其常見不良反應(yīng)為口腔及腸道黏膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉等;骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞、血小板減少及全血細胞下降。

綜上所述，短時間小劑量使用甲氨蝶呤治療一些頑固性疾病有較好的療效。但由于臨床上使用時會出現(xiàn)一些較嚴重的毒副作用，故仍應(yīng)謹慎使用，用藥期間應(yīng)注意臨床觀察、監(jiān)測肝腎及骨髓功能。

1 任淑敏，李健，劉盼英.甲氨蝶呤的臨床新用途［J］.藥學(xué)情報通訊，1991，11(2):32

2 張慶柱，耿金榮.甲氨蝶呤的臨床新用途［J］. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1992，12(1):25

3 葉綠萍.甲氨蝶呤臨床應(yīng)用進展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2001，20(8):527

4 劉利平，鄒艷芬. 甲氨蝶呤治療胎盤植入的臨床應(yīng)用［J］. 當代醫(yī)學(xué)，2012，18(2):107

5 崔秀娟，井甜甜. 氨甲蝶呤聯(lián)合超聲介導(dǎo)治療巧克力囊腫的研究［J］.醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，6(13):1

6 蔣建華，普雄明.大劑量胸腺肽、強的松、氨甲蝶呤等綜合治療壞疽性膿皮病3 例［J］.中華臨床醫(yī)藥，2002，3(l6):81

7 李樹慶，龐艷華.甲氨蝶呤片外敷治療腳雞眼78 例效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(3):17

8 楊岫巖，梁柳琴，許韓師，等.尼美舒利與甲氨蝶呤聯(lián)合治療成人斯蒂爾病的隨機臨床試驗［J］.中國藥物與臨床，2002，(2)4:213

9 賈正鴻，郭自林，王翠英.地塞米松甲氨蝶呤治療格雷夫斯病浸潤性突眼35 例觀察［J］.中國藥物與臨床，2003，3(2):148

10 陳迪章，樂虹.類固醇激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療肉芽腫性小葉性乳腺炎一例［J］.中華乳腺病雜志(電子版)，2010，4(6):52

11 向吉萍.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤緊急避孕136 例臨床觀察［J］.中國婦幼保健，2005，20(11):1390

12 董小紅，周梅娟，涂彩霞，等.強的松氨甲蝶呤泰爾絲聯(lián)合治療結(jié)節(jié)病1 例［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2002，16(2):121

13 黃應(yīng)表，劉雋華，羅迪青，等. 小劑量甲氨蝶呤治療濕疹15 例報告［J］.嶺南皮膚性病科雜志，2008，15(5)273

14 宋林英，劉雅君，祁錫玉，等.免疫抑制劑在1 型糖尿病發(fā)病初期的應(yīng)用［J］.職業(yè)與健康，2005，21(11):1851