官大雋

(天津市河東區(qū)赤峰醫(yī)院，天津 300012)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見的微血管慢性并發(fā)癥之一，其病理機制非常復雜，與長期嚴重的高血糖及由此導致的代謝障礙、微循環(huán)異常、氧化應激自由基增多、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏和自身免疫紊亂等多因素有關［1］。其藥物治療缺乏特異性方法，良好的血糖控制是治療基礎，同時采取包括針對病因和病理生理機制的治療措施、癥狀控制的方案、預防和治療因神經(jīng)病變而引起的其他器官系統(tǒng)的并發(fā)癥等。臨床上對因治療多以糾正代謝紊亂為主，輔以神經(jīng)營養(yǎng)、改善循環(huán)、拮抗氧化應激及中醫(yī)中藥等綜合治療措施。本文對近幾年藥物治療DPN 的臨床研究進展予以綜述。

1 糾正代謝紊亂

1.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑是目前治療DPN 比較理想的藥物，已在臨床獲得廣泛應用。主要藥物依帕司他，可有效抑制醛糖還原酶的活性，減少山梨醇的含量，從而促進神經(jīng)功能的恢復，減輕患者癥狀。此外其還可以增加有髓神經(jīng)纖維密度、神經(jīng)髓鞘厚度、軸突面積及軸突圓柱率改善神經(jīng)供血，從而有效改善神經(jīng)傳導速度［2，3］。烏仁塔娜等［2］將63 例DPN 患者，隨機分為兩組。治療組32 例，對照組31例，周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為麻木、灼熱、發(fā)涼等四肢末梢感覺異?；蛘系K。對照組給予糖尿病飲食和藥物的基礎治療;治療組在此基礎上，給予依帕司他片50 mg 口服，3 次/d。兩組均連續(xù)用藥8 周。結果兩組臨床癥狀療效比較，治療組有效率為72%，對照組為13%，兩組間差異顯著。楊科春等［4］報道，60 例DPN 患者分別用依帕司他和甲鈷胺治療，結果依帕司他和甲鈷胺兩組治療后較治療前癥狀均有顯著性改善，神經(jīng)傳導速度的測定提示，依帕司他組和甲鈷胺組均能一定程度地改善神經(jīng)傳導速度，且依帕司他組療效優(yōu)于甲鈷胺組。依帕司他在改善患者癥狀、體征和神經(jīng)傳導速度等方面均有較好療效，且無明顯不良反應。

1.2 甲基維生素B12(甲鈷胺) 甲鈷胺為維生素B12鈷酰胺制劑，維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，此酶參與神經(jīng)細胞內(nèi)用于組成軸突的結構蛋白合成;此外，蛋氨酸合成酶還參與卵磷脂的合成，卵磷脂與髓鞘、核糖體膜、線粒體膜、突觸及受體等功能直接有關，補充甲鈷胺有利于DPN 損傷神經(jīng)的修復。葉亞兒［5］將60例DPN 患者在控制飲食、適當運動、應用口服降糖藥或注射胰島素等控制血糖的基礎上(治療期間空腹血糖控制在5 ～9 mmol/L)，給予甲鈷胺1000 μg +氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1 次/d，2 周后改為口服甲鈷胺500 μg，3 次/d。4 周為一療程。治療前后應用自身對照進行療效評判。60 例DPN 患者經(jīng)甲鈷胺治療后癥狀改善總有效率為88.33%(53/60)，顯效率為25.00%(15/60)。表明甲鈷胺在改善糖尿病周圍神經(jīng)病癥狀有確切的治療作用，且治療過程中患者耐受性好，未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應。

1.3 小牛血去蛋白提取物 小牛血去蛋白提取物是從發(fā)育旺盛的健康小牛血清中提取的一種生物活性物質(zhì)，含天然氨基酸、小分子肽、糖脂、核苷、碳水化合物及其他生物活性物質(zhì)，可以不通過蛋白激酶C 的途徑直接激活丙酮酸脫氫酶，使細胞在缺氧的情況下利用葡萄糖，增加細胞氧的攝入，從而使ATP 生成增加，改善細胞能量代謝，促進神經(jīng)髓鞘細胞再生，改善微血管病變，增加末梢神經(jīng)的傳導功能，減輕DPN 癥狀。郝?lián)砹岬龋?］將116 例糖尿病周圍神經(jīng)病患者隨機分為實驗組59 例，對照組57 例，治療期間兩組患者飲食、降糖方案與前相同，實驗組靜脈滴注小牛血去蛋白提取物(黑龍江江世藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名新歐瑞)0.6 g，1 次/d，連續(xù)2 周。對照組:甲鈷胺(日本衛(wèi)材制藥生產(chǎn)，商品名彌可保)0.5 mg 肌肉注射，1 次/d。結果，實驗組有效率91.535%，對照組有效率82.5%，在治療有效率方面，注射用小牛血去蛋白提取物對糖尿病麻木癥狀改善有效率高于甲鈷胺，在神經(jīng)傳導速度的改善方面與甲鈷胺組相似，表明小牛血去蛋白提取物可明顯改善周圍神經(jīng)病變的癥狀和神經(jīng)傳導速度，是治療DPN 的一種有效藥物。

2 改善微循環(huán)

2.1 尼莫地平 陳妙妝等［7］報道用鈣拮抗劑尼莫地平治療DPN 24 例，所有患者均給予嚴格控制血糖、心理護理、健康宣教、注射胰島素或口服降血糖藥控制血糖等綜合措施，同時給予尼莫地平注射液50 mg(50 ml)以恒速泵靜脈注射，液速設定為5 ml/h，1 次/d，7 d 后改為尼莫地平片口服，30 mg，3 次/d，治療30 d，治療后大多數(shù)患者自述癥狀有不同程度的改善(P ＜0. 001)，且不良反應少，尤其適用于存在高血壓的DPN 患者。其治療作用機制為:增加神經(jīng)末梢周圍血流量，改善缺血缺氧;增加神經(jīng)內(nèi)毛細血管密度，促進微血管生長;改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應和直接的神經(jīng)保護作用。

2.2 前列腺素E 及其類似物 具有擴張血管和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神經(jīng)血管的血供及代謝，故能改善末梢微循環(huán)，從而緩解神經(jīng)病變的癥狀。劉揚等［8］將90 例2 型DPN 患者隨機分為兩組，對照組40 例，治療組50 例，兩組均采用降壓、降糖與降脂等常規(guī)治療。另外對照組予維生素B1100 mg 及維生素B12500 μg 肌肉注射，1 次/d;治療組予前列地爾10 μg 加人氯化鈉注射液250 ml 靜脈滴注，1 次/d;兩組共治療14 d。結果經(jīng)riddi 分析，治療組總療效明顯優(yōu)于對照組(P ＜0.05)。治療組治療后神經(jīng)傳導速度增加的更明顯(P ＜0.05)，表明前列地爾是治療DPN 有效的藥物。

3 神經(jīng)營養(yǎng)與修復藥物

3.1 腦苷肌肽 腦苷肌肽是一種采用現(xiàn)代生物科技制備的富含多種氨基酸和神經(jīng)節(jié)苷多肽的復合劑。其重要成分之一——神經(jīng)節(jié)苷脂，在神經(jīng)識別，信息傳遞，促進神經(jīng)元的萌發(fā)突起和促進細胞分裂、增殖等方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)節(jié)苷脂是一種復合型糖脂，是神經(jīng)細胞膜天然組成成分。其臨床功效是促進神經(jīng)系統(tǒng)重塑，加速神經(jīng)系統(tǒng)的病變修復。楊紅輝［9］將80例糖尿病周圍神經(jīng)病患者隨機分成治療組(40 例)和對照組(40 例)。治療組在常規(guī)治療基礎上予腦苷肌肽12 ml 加入300 ml 的氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)2 周(1 個療程)。對照組則給予常規(guī)療法(飲食控制、血糖控制、B 族維生素支持等)。觀察兩組治療的臨床療效并測定感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)的傳導速度。結果:治療組臨床有效率達95%，對照組為40%，兩組比較差異顯著。治療組在注射腦苷肌肽治療前后感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)的傳導速度變化指標差異極顯著，與對照組比較差異顯著(P ＜0.05)。實驗表明腦苷肌肽治療糖尿病周圍神經(jīng)病有明顯療效。

3.2 神經(jīng)生長因子(NGF) DPN 受累的感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)，與NGF 作用的組織相吻合，糖尿病早期即顯示NGF 降低，提示DPN 可能涉及NGF 作用障礙。NGF 對于神經(jīng)元的發(fā)育、分化和維持正常功能具有極其重要的作用。黃昭瑄等［10］對41 例DPN 患者隨機對照臨床觀察，對照組(20 例)給予常規(guī)糖尿病綜合治療;治療組(21 例)加用NGF 4 μg，肌肉注射，1 次/d，15 d 為1 療程。結果治療組癥狀改善率達87.3%，明顯高于對照組的57. 6%，且未見明顯副作用。表明NGF 是治療DPN 的一種安全、有效的藥物。

4 抗氧化應激治療藥物

硫辛酸(alpha lipoic acid，ALA)，ALA 是強效抗氧化劑，可激活酮酸脫氫酶，使磷酸肌酸和肌醇、ATP 和ADP 之比恢復正常，清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)，是目前治療DPN 的熱門藥物。梅海云［11］對76 例DPN患者，隨機分為治療組40 例，對照組36 例。對照組給予維生素B12注射液500 μg 肌肉注射，1 次/d，療程2周;治療組給予硫辛酸注射液600 mg 靜滴，1 次/d，療程2 周。經(jīng)2 周治療后，治療組臨床總有效率為87.5% ，顯著高于對照組的66.6 %，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。劉偉等［12］應用ALA 治療DPN 32 例取得良好療效，對32 例DPN 患者治療前后的胰島素樣生長因子的影響進行比較，其運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)均明顯改善;胰島素樣生長因子(IGF-I)的表達上調(diào)，有顯著性差異(P ＜0.05)。該研究表明硫辛酸能夠顯著改善DPN 患者的神經(jīng)癥狀，提高周圍神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度和感覺神經(jīng)傳導速度，療效安全可靠。

5 中西藥合用治療DPN

目前臨床上廣泛使用中藥治療DPN ，糖尿病早、中、晚各個階段的臨床表現(xiàn)，瘀血貫穿疾病始終。活血化瘀、祛風通絡止痛是中藥治療DPN 的原則。

姚新生［13］對68 例DPN 患者隨機分為治療組36例和對照組32 例，全部病例均進行常規(guī)降糖治療，對照組給予彌可保片0. 5 mg，3 次/d，治療組在此基礎上加服腦心通膠囊4 粒，3 次/d，治療3 個月后結果，治療組有效率為94. 3%，對照組有效率為74. 9%，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異具有顯著性意義(P ＜0.05)。治療前后兩組神經(jīng)傳導速度均明顯增加，但治療組增加更顯著，與對照組比較差異有顯著性意義(P ＜0. 05)。研究表明，腦心通膠囊聯(lián)合彌可保治療DPN 患者療效顯著，并可以提高周圍神經(jīng)傳導速度，安全性好。魏學娟等［14］將144 例DPN 患者隨機分成對照組和治療組，分別給予甲鈷胺片(0. 5 mg，tid)和銀杏葉片(19. 2 mg，tid)聯(lián)合甲鈷胺片(0. 5 mg，tid)，治療12 周。結果顯示治療組改善DPN 的總有效率81.82%，明顯優(yōu)于對照組的64. 58%(P ＜0. 05)。

邵高霞［15］將68 例DPN 患者隨機分為治療組38例和對照組30 例。治療組給予丹紅注射液20 ml 加入氯化鈉注射液250ml 中靜脈滴注，1 次/d;同時給予彌可保500 μg 肌內(nèi)注射，1 次/d，共4 周。對照組單用彌可保500 μg 肌內(nèi)注射，1 次/d，共4 周。結果治療組總有效率為71.1%，高于對照組的36.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0. 01)。尤向陽［16］報道川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療DPN 患者33 例，兩種藥物14 d 為1療程;對照組29 例單用彌可保14d。結果川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療DPN 比單獨應用彌可保療效明顯提高，其總有效率分別是72.7%和51.7%，此外川芎嗪加彌可保聯(lián)合治療對神經(jīng)傳導速度的改善也有明顯提高，差別具有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。馬曉燕等［17］用血塞通與甲鈷胺治療DPN 患者48 例，對照組42 例單用甲鈷胺，療程8 周。結果顯示，治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0. 01)。奚和明等［18］將52 例DPN 患者隨機分成兩組，對照組采用DPN 的常規(guī)治療方法，治療組在對照組用藥基礎上加用紅花注射液，治療12 周后觀察患者癥狀和體征及血糖情況。結果顯示，治療組對改善DPN 患者的肢體疼痛、麻木、發(fā)涼、感覺異常等臨床癥狀的總有效率為73. 03%，對照組為50.0%，兩者比較有顯著性差異(P ＜0.01)。

綜上所述，DPN 是糖尿病最常見的并發(fā)癥和主要致殘原因之一，由于DPN 的發(fā)病機制是多方面的，其治療是個棘手的問題。高血糖本身對神經(jīng)有毒性作用，嚴格控制血糖可降低和延緩DPN 的發(fā)生和發(fā)展，是治療DPN 的基礎，同時針對不同患者、不同病情及不同體質(zhì)選用相應的藥物，制定個體化給藥方案，適當選用DPN 治療藥物，配合中醫(yī)中藥等輔助治療，可達到較理想的療效。

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