周劍鎖，張 捷

(北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京100191)

維生素D為脂溶性類固醇衍生物，家族成員中最重要的成員是維生素D2和維生素D3。在人類，維生素D來源于陽(yáng)光照射皮膚。皮膚合成的維生素D通過與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結(jié)合而運(yùn)輸?shù)礁闻K，而吸收的維生素D通過與乳糜微粒和脂蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。在肝臟通過羥基化形成25羥基化維生素 D［25-hydroxyvitamin D，25(OH)D］，進(jìn)而主要在腎臟和其他組織形成生物活性代謝物1，25雙羥基化維生素 D［1α，25-dihydroxyvitamin D，1α，25(OH)2D)］［1］。維生素D缺乏在世界范圍內(nèi)普遍存在，影響著30% ～50%的人［2］。

25(OH)D和1α，25(OH)2D是主要用于評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D狀態(tài)的代謝物，最主要的循環(huán)中代謝物是 25(OH)D，而活性代謝物是1α，25(OH)2D［3］。1α，25(OH)2D3通過與維生素 D 受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)。血循環(huán)中25(OH)D的濃度是1α，25(OH)2D的1 000倍，但是25(OH)D與VDR親和力僅為1α，25(OH)2D3的 1/100［3］。25(OH)D 的半衰期可達(dá)25 d，而1α，25(OH)2D 僅為7 h，可見25(OH)D 的濃度更穩(wěn)定［3］。

多數(shù)臨床醫(yī)生同意將血清25(OH)D＜25 nmol/L(10 ng/mL)視為維生素D缺乏，而對(duì)于維生素D充足水平意見不一致。在2005年的一次會(huì)議中從不同觀點(diǎn)得出結(jié)論，充足的血清25(OH)D 濃度應(yīng) ＞50 ～80 nmol/L［3］。近些年，維生素D骨外角色得到很大關(guān)注，下面對(duì)近些年維生素D的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行歸納。

一、維生素D與心腦血管疾病臨床研究進(jìn)展

累積證據(jù)表明，多數(shù)人體內(nèi)維生素D濃度低于最適水平，可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，包括增加甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、增加胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高血壓和左室肥厚、代謝綜合征/糖尿病、全身性炎癥，增加動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［2］。

對(duì)于維生素D在疾病診斷、預(yù)防和治療中的作用仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)4個(gè)心血管疾病發(fā)生率和5個(gè)心血管疾病獨(dú)立死亡率研究進(jìn)行meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，低水平25(OH)D時(shí)，有2個(gè)發(fā)生率研究和3個(gè)死亡率研究報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍［4］，表明25(OH)D水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。對(duì)20家醫(yī)院239個(gè)心肌梗死(myocardial infarction，MI)受試者研究發(fā)現(xiàn)，96%有異常低25(OH)D水平。在25(OH)D缺乏組還觀察到高PTH和高體重指數(shù)(body mass index，BMI)［5］。

對(duì)1 108個(gè)糖尿病透析患者中位數(shù)4年隨訪發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重維生素D缺乏與心源性猝死、心血管事件和死亡率有很強(qiáng)相關(guān)性，但與中風(fēng)和致死性感染沒有明顯相關(guān)，而心肌梗死和心力衰竭引起的死亡沒有受到有意義的影響［6］。對(duì)1 490位老年受試者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D與心血管疾病或者其他原因死亡率無關(guān)。但低水平25(OH)D與降低的癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)中度相關(guān)。高PTH與增加的死亡率相關(guān)［7］。對(duì)224例急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(acute coronary syndrome，ACS)患者和209名對(duì)照者研究發(fā)現(xiàn)，ACS組和對(duì)照組血漿維生素D水平?jīng)]有觀察到明顯差異［8］。低水平25(OH)D和1，25(OH)2D對(duì)致死性中風(fēng)有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，表明補(bǔ)充維生素 D是預(yù)防中風(fēng)的潛在方法［9］。

1.維生素D對(duì)心血管疾病療效還不確定一些研究認(rèn)為維生素D對(duì)心血管疾病沒有明顯治療效果。對(duì)51項(xiàng)臨床試驗(yàn)meta分析發(fā)現(xiàn)，維生素D對(duì)患者重要事件，包括死亡、心肌梗死和中風(fēng)沒有明顯效果，異質(zhì)性小與此相關(guān)。在替代結(jié)果，脂類、血糖或者收縮壓舒張壓也沒有明顯改變，但有明顯異質(zhì)性。如今可用臨床數(shù)據(jù)不能顯示維生素D與死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯降低相關(guān)［10］。維生素D的療效受多種因素影響?？赡苎a(bǔ)充維生素D只有在低水平25(OH)D時(shí)才有用，對(duì)國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)從2001至2006年的連續(xù)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，無癥狀成年人隊(duì)列，獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，當(dāng)25(OH)D＜21 ng/mL時(shí)與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)25(OH)D≥21 ng/mL時(shí)與血清CRP呈正相關(guān)［11］。維生素D對(duì)心血管疾病的效果可能具有性別差異，對(duì)2 280 324名受試者隨訪，9 886例發(fā)生冠心病和中風(fēng)，多變量調(diào)整年齡和其他心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)在男性高攝取維生素D與CVD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［12］。在一項(xiàng)對(duì)瑞典31 671名沒有發(fā)生過CVD的女性和2 262名有CVD史的女性的人口隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，無CVD組多維生素與MI呈負(fù)相關(guān)，而CVD組單獨(dú)補(bǔ)充多維生素或者聯(lián)合其他補(bǔ)充與MI無關(guān)［13］。

2.其他 對(duì)139例ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者研究發(fā)現(xiàn)，有72.7%的患者出現(xiàn)25(OH)D缺乏，高血壓和陽(yáng)性心血管藥物史是低維生素D水平的危險(xiǎn)因素，急性心肌梗死后72 h，血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP-9)作為早期重塑標(biāo)志物和25(OH)D水平之間呈負(fù)相關(guān)，低維生素D水平與患者死亡率相關(guān)［14］。

二、維生素D與腫瘤臨床研究進(jìn)展

紫外線與15種癌癥有很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系，9種類型癌癥與其相關(guān)性較弱［15］。但體內(nèi)維生素D濃度并非越多越好。一些研究表明血清鈣二醇濃度與包括多種腫瘤在內(nèi)的多種疾病之間呈U型關(guān)系，如前列腺癌、結(jié)腸癌等;一些腫瘤在維生素D高濃度時(shí)表現(xiàn)出疾病增加，如乳腺癌、食管癌和胰腺癌，推薦最優(yōu)濃度是40～80 nmol/L(16～ 32 ng/mL)［16］。

維生素D缺乏在接受一線化療藥物治療的IV期結(jié)腸癌患者廣泛存在，但是低血清白蛋白水平明顯與低血清25(OH)D水平相關(guān)。因此，低蛋白血癥的患者檢測(cè)活性維生素D水平可能被低估了。在正常和肝硬化受試者，25(OH)D通過結(jié)合DBP和白蛋白在血中轉(zhuǎn)運(yùn)，這些蛋白濃度減低影響血清總的和游離的25(OH)D水平。此外，低血清白蛋白水平與腫瘤患者預(yù)后不良有關(guān)，可能與該發(fā)現(xiàn)有關(guān)［17］。

有些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)低劑量維生素D聯(lián)合鈣沒有降低非黑色素瘤皮膚癌(nonmelanoma skin cancer，NMSC)或者黑色素瘤的總體發(fā)生率。然而，有NMSC病史的女性，鈣/維生素D(CaD)補(bǔ)充降低了黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，表明CaD補(bǔ)充在這類高風(fēng)險(xiǎn)人群的潛在作用［18］。對(duì)36 282位絕經(jīng)后女性受試者隨機(jī)分配到400 IU維生素D3或者安慰劑組，發(fā)現(xiàn)CaD沒有降低侵襲性癌癥的發(fā)生率或者死亡率，但是補(bǔ)充組降低了婦女健康倡議(Women's Health Initiative，WHI)健康飲食實(shí)驗(yàn)和沒有一級(jí)親屬患癌癥的女性的癌癥風(fēng)險(xiǎn)［19］。

也有些研究得到不同結(jié)論。補(bǔ)充維生素D未顯示對(duì)前列腺癌患者有益，不足以推薦癌癥患者臨床補(bǔ)充維生素D［20］。臨床前和生態(tài)學(xué)研究顯示，25(OH)D與乳腺癌發(fā)展、乳腺癌復(fù)發(fā)率和早期乳腺癌女性死亡率之間呈負(fù)相關(guān)，但是補(bǔ)充維生素D的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致［21］。肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)對(duì)傳統(tǒng)化療放療無反應(yīng)，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中，1α，25(OH)2D3顯示了抗瘤活性，但1α，25(OH)2D3會(huì)引起高鈣血癥。一些類似物已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅰ、Ⅱ期實(shí)驗(yàn)，但是這些結(jié)果沒有顯示對(duì)HCC有益;最近發(fā)現(xiàn)類似物 MART-10在體外有比 1α，25(OH)2D3有100倍的抗增殖活性，注入動(dòng)物體內(nèi)沒有引起高鈣血癥，提示其可能成為治療HCC的潛在治療藥物［22］。最近體外實(shí)驗(yàn)表明，維生素D活性形式骨化三醇，對(duì)白血病細(xì)胞增殖無影響，但是有輕微減弱地塞米松細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)［23］。

三、維生素D與糖尿病臨床研究進(jìn)展

關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)糖尿病影響的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致。有一些研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D或者其羥基化代謝物，對(duì)糖尿病可以產(chǎn)生有利的效應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，受試者單次注射300 000 IU維生素D3，血清25(OH)D水平3個(gè)月內(nèi)可維持在50～80 nmol/L，可安全有效地改善分娩后妊娠糖尿病母親的維生素狀態(tài)和胰島素抵抗指數(shù)［24］。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，每天補(bǔ)充2 000 IU維生素D或者400 mg碳酸鈣持續(xù)16周，發(fā)現(xiàn)短期補(bǔ)充維生素D3可以改善β細(xì)胞功能，并且在減弱 HbA1c升高方面有邊緣效應(yīng)［25］。比較100 000和200 000 IU劑量維生素D3對(duì)2型糖尿病患者內(nèi)皮功能、血壓和血糖控制標(biāo)志物的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量維生素D3改善了收縮壓和B型尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，但是沒有改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能、胰島素抵抗或者HbA1c［26］。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D活性代謝物1，25(OH)2D3減弱了糖尿病患者血糖升高，增加了胰島素分泌，但是對(duì)胰島素抵抗無效［27］。

但也有一些研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D及其代謝物并未對(duì)糖尿病產(chǎn)生有利影響。de Beer等［28］的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鈣加維生素D3沒有降低發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［28］。對(duì)維生素D不足的2型糖尿病患者補(bǔ)充維生素D，沒有改善血糖、胰島素敏感或脂類。然而，糖尿病和脂類被相對(duì)控制在了基線水平［29］。對(duì)36例2型糖尿病患者用二甲雙胍和睡前胰島素治療，6個(gè)月內(nèi)隨機(jī)補(bǔ)充40 000 IU維生素D3/周或安慰劑，發(fā)現(xiàn)不能說明補(bǔ)充維生素D對(duì)無維生素D缺乏的2型糖尿病患者糖代謝有明顯效應(yīng)［30］。

四、維生素D與其他疾病臨床研究進(jìn)展

1.維生素D與肥胖 目前許多研究證實(shí)，維生素D狀態(tài)與總體脂和區(qū)域脂肪組織呈負(fù)相關(guān)。一些橫向研究顯示高PTH的個(gè)體有更高的體重和/或BMI。減輕體重過程中補(bǔ)充維生素D的數(shù)據(jù)還很少。當(dāng)前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)并非始終支持維生素D加速了肥胖者體重和脂肪的丟失。一些RCT沒有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D［25(OH)D濃度＞85 nmol/L］可以改變體重、腰臀比或者脂肪含量［31］。維生素D對(duì)肥胖的效應(yīng)可能與年齡有關(guān)。對(duì)老年人和年輕人每天補(bǔ)充15 μg維生素D3，持續(xù)22周后發(fā)現(xiàn)，老年人基線水平維生素D狀態(tài)與BMI、臀圍、脂肪重量、脂肪指數(shù)和脂肪重量(fat mass，F(xiàn)M)∶無脂肪重量(fat-free mass，F(xiàn)FM)呈負(fù)相關(guān)。隨著維生素D補(bǔ)充，老年人BMI與改變的25(OH)D呈負(fù)相關(guān)。然而，年輕人無此現(xiàn)象［32］。

2.維生素D與多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘疾病，關(guān)于維生素D對(duì)MS的臨床試驗(yàn)較少。一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素 D3，當(dāng)體內(nèi)血清25(OH)D濃度超過100 nmol/L時(shí)能使MS相關(guān)的異常T細(xì)胞活性被抑制［33］。一項(xiàng)評(píng)價(jià)對(duì)高劑量維生素D的耐受性及對(duì)MS患者生化、免疫及臨床結(jié)果影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療組沒有明顯不良事件發(fā)生，復(fù)發(fā)事件更少，且比對(duì)照組T細(xì)胞增殖持續(xù)降低，表明高劑量維生素 D(10 000 IU/d)在MS中是安全的，且具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)［34］。

3.維生素D與哮喘 在哮喘患者中，降低的維生素D水平與受損肺功能、氣道高反應(yīng)性增加和降低的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)相關(guān)。表明哮喘患者補(bǔ)充維生素D可以改善多種哮喘嚴(yán)重性和治療反應(yīng)［35］。補(bǔ)充維生素D降低了急性呼吸道感染引起哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D除參與骨和鈣代謝外，還參與固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)，包括對(duì)呼吸道感染的反應(yīng)，推測(cè)維生素D促進(jìn)了固有免疫系統(tǒng)抗菌反應(yīng)的效應(yīng)，同時(shí)消除了炎癥效應(yīng)。但是沒有觀察到有更高基線水平25(OH)D的兒童有微小臨床改善。25(OH)D明顯增加與較弱抗菌治療反應(yīng)無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)在考慮哮喘兒童補(bǔ)充維生素D風(fēng)險(xiǎn)方面很重要［36］。

4.維生素D與老年癡呆癥及抑郁癥 流行病學(xué)證據(jù)支持維生素D與精神狀態(tài)良好相關(guān)，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素D組和安慰劑組的精神健康結(jié)果沒有明顯差異，不支持對(duì)社區(qū)老年女性高劑量維生素D3可以阻止抑郁癥狀的假設(shè)［37］。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不好與癡呆有關(guān)，RCT發(fā)現(xiàn)，高劑量維生素D沒有顯示出比低劑量維生素D對(duì)輕到中度AD的認(rèn)知或無能有益［38］。

5.維生素D與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 維生素D缺乏在CKD患者中普遍存在，高25(OH)D水平與改善CKD患者的生存相關(guān)。但補(bǔ)充維生素D治療低水平25(OH)D是否可以改善CKD患者的生存仍然需要RCT闡明［39］。對(duì)GFR 在15 ～90 mL/(min·1.73 m2)、蛋白分泌＞400 mg/24 h的61位患者隨機(jī)用帕里骨化醇治療發(fā)現(xiàn)，帕里骨化醇可以導(dǎo)致蛋白尿腎臟病的患者蛋白分泌顯著降低［40］。

五、展望

近些年，隨著維生素D的研究越來越多，其在人體生理病理中的作用被進(jìn)一步揭示，但是目前很多研究得出結(jié)論并非一致認(rèn)為補(bǔ)充維生素D會(huì)對(duì)疾病產(chǎn)生有利效應(yīng)。因此還需要更多的研究和臨床試驗(yàn)來證實(shí)維生素D在疾病發(fā)生及治療中的作用。

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