張志華，母義明，陸菊明，巴建明，楊國慶，杜 錦，歐陽金枝

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)于1970年由日本學者Hirata報道，是指由血中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體(IAA)所引起的以反復發(fā)作性、嚴重自發(fā)性低血糖為特征的一種疾病［1］。我們現(xiàn)報道2例應用門冬胰島素30后引發(fā)IAS的病例，旨在引起臨床重視。

1 病例資料

【例1】 男，72歲。因糖尿病12年，發(fā)作性手抖、心悸、多汗8個月入院。于1999年12月明確診斷為2型糖尿病。最初5年予生活方式干預，監(jiān)測空腹血糖在7.0 mmol/L左右，餐后血糖在9.0～10.0 mmol/L;后因血糖控制不佳于2004年7月加服格列吡嗪5 mg，1/d，2007年9月調(diào)整為格列吡嗪2．5 mg，3/d，2009 年 6 月改用門冬胰島素 30 早12 U、晚6 U皮下注射。2010年6月開始出現(xiàn)發(fā)作性手抖、心悸、大汗，發(fā)作時測末梢血糖低，最低為2．4 mmol/L，進食后癥狀可緩解，多在晚餐前及睡前發(fā)作，每月5、6次。2011年2月至就診時發(fā)作較前頻繁。既往有腦梗死病史無后遺癥。入院查體無特殊。入院后停用所有降糖藥物，仍有低血糖發(fā)生。醫(yī)技檢查:血、尿、糞常規(guī)、血凝、甲狀腺功能、肝腎功能、電解質(zhì)、皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、激素六項、生長激素等均正常;行腹部CT檢查示胰腺未見占位;全血糖化血紅蛋白7．1%;血糖:空腹4．8 mmol/L、餐后 2 h 12．4 mmol/L，血清胰島素:空腹987 mU/L、餐后 2 h ＞1000 mU/L，血清 C-肽:空腹9．0 ng/ml、餐后2 h 17．8 ng/ml;低血糖發(fā)作時測得血糖分別是2．9、2．7 mmol/L，相應的血清胰島素在標本稀釋10倍后測得值分別為1695、1553 mU/L;胰島細胞抗體陰性，IAA陽性?？紤]合并IAS。治療:阿卡波糖50 mg口服，3/d，監(jiān)測空腹血糖波動在 6．0～7．0 mmol/l，餐后 2 h血糖在9．0～11．0 mmol/L。隨訪半年無低血糖發(fā)生。

【例2】 男，65歲。主因血糖升高6年，發(fā)作性饑餓、心悸、多汗2個月入院。于2003年體檢發(fā)現(xiàn)血糖高，未診治。2009年7月在當?shù)蒯t(yī)院診斷為2型糖尿病，予門冬胰島素30早18 U、晚16 U皮下注射，阿卡波糖50 mg口服，3/d，空腹血糖控制在5．0～7．0 mmol/L，餐后 2 h 血糖 7．0 ～ 10．0 mmol/L。2009年10月下旬開始于凌晨0～7時有心慌、饑餓、出汗等表現(xiàn)，進食可緩解，監(jiān)測發(fā)作時末梢血糖波動在2．7～4．8 mmol/L，逐漸減少胰島素用量仍有發(fā)作，且逐漸頻繁。2009年11月24日停用所有降糖藥后仍有發(fā)作，當時血糖最低為2．7 mmol/L，胰島素＞1000 mU/L，IAA陽性;遂于解放軍總醫(yī)院進一步診治。既往有高血壓及肺結(jié)核病史，育有一女患甲狀腺功能亢進癥(甲亢)，服用丙硫氧嘧啶治療。入院后查血、便常規(guī)、類風濕因子、C反應蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、血紅細胞沉降率、凝血四項、腫瘤標志物、垂體前葉激素水平均在正常范圍;甲狀腺激素水平正常，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)＞500 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)338．5 U/ml，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)正常;全血糖化血紅蛋白7．3%;入院后查血糖2．6 mmol/L，胰島素＞300 mU/L;75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果:0、1、2、3、4、5 h 血糖值分別為 11．3、18．3、17．9、12．9、7．1、4．9 mmol/L，胰島素水平為 585、585、624、589、856、836 mU/L，血清 C-肽為4．3、6．9、7．9、6．5、7．2、5．8 ng/ml;2 次 IAA 檢查均陽性?？紤]合并 IAS。予潑尼松40 mg/d，配合阿卡波糖50 mg口服，3/d，二甲雙胍 0．25 g 口服，3/d;1 周時潑尼松減量至30 mg/d，復查空腹血清胰島素為212 mU/L，血清 C-肽為 3．0 ng/ml，IAA 仍陽性，血糖7．8～12．0 mmol/L，無低血糖發(fā)生;2周時潑尼松減量至25 mg/d，復查胰島素162 mU/L，血糖6.0～12.0 mmol/L，無低血糖發(fā)生;潑尼松緩慢減量至12周完全停用，無低血糖發(fā)生，半年后IAA轉(zhuǎn)陰。

2 討論

2.1 診斷及鑒別診斷 經(jīng)典的IAS診斷標準為未應用外源性胰島素，有自發(fā)性低血糖發(fā)作，高水平血清免疫活性胰島素，高效價的人IAA［2］，而本組2例的特殊之處在于均應用過外源性胰島素。診斷:首先確定所測得胰島素為外源性胰島素還是內(nèi)源性胰島素。2例徹底停用門冬胰島素30后仍出現(xiàn)低血糖，不能解釋極高的胰島素水平(超過最高限值，例1標本稀釋10倍所測得胰島素水平高達1695 mU/L);另外應用外源性胰島素往往抑制內(nèi)源性胰島素的分泌，所測血清C-肽值偏低［3］，但本組2例血清 C-肽水平均明顯增高(例1餐后2 h達17．8 ng/ml)亦提示所測胰島素為內(nèi)源性胰島素。其次確定IAA陽性系外源性胰島素抗體還是內(nèi)源性胰島素抗體。IAA陽性可見于注射胰島素的糖尿病患者及IAS，但前者產(chǎn)生的抗體親和力高、不易解離，滴度低，隨時間延長逐漸下降，故不會造成反復低血糖［4-5］。本組2例長時間停用胰島素后仍反復出現(xiàn)低血糖，考慮所測得胰島素抗體為內(nèi)源性，且胰島素水平極高，呈持續(xù)性高胰島素血癥，尤其例2 TPOAb及TGAb均陽性，其女亦患有甲亢，應用激素后抗體滴度下降、低血糖癥狀消失，結(jié)合前述分析考慮2例糖尿病患者均合并IAS。這與Hirata等［1］經(jīng)典診斷標準中“未用過胰島素”不同。

空腹低血糖及高胰島素血癥在胰島B細胞瘤常見，IAS與此鑒別的關(guān)鍵在于定性診斷方面IAS胰島素水平遠高于胰島B細胞瘤(B細胞瘤多在5～10 mU/L，很少＞30 mU/L，而本組2例胰島素水平遠高于此)［3］，因為IAS時我們所測得的為免疫活性胰島素而非“真胰島素”;OGTT試驗結(jié)果顯示IAS可呈現(xiàn)糖耐量降低曲線［6］，而胰島B細胞瘤糖耐量曲線低平;行動態(tài)血糖監(jiān)測可見IAS患者血糖波動較大，除低血糖外尚可有高血糖［7］，而胰島 B細胞瘤患者血糖處于較低水平;另外IAS患者極高的胰島素水平與相應的血清C-肽水平并不匹配，即胰島素增高程度遠較血清C-肽為著(例1胰島素最低水平為參考值上限的29倍，相應的血清C-肽最高水平為參考值上限的4倍;例2分別為23．5倍及1．8倍)，這仍與所測胰島素為免疫活性胰島素有關(guān);且定位檢查均未發(fā)現(xiàn)胰腺占位，基本排除胰島B細胞瘤。

2.2 治療及預后 關(guān)于IAS的治療，一般認為給予少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維飲食，82%的患者1 ～3 個月可自愈［6，8］;而糖尿病患者合并 IAS 時可應用阿卡波糖減少碳水化合物吸收，從而減少對胰腺分泌胰島素的刺激，必要時可用激素。

有學者總結(jié)國內(nèi)文獻提示，約71．4%IAS患者服用含巰基藥物，包括甲巰咪唑、卡托普利、α-硫辛酸等，67．9%的患者合并自身免疫性疾病，以Graves病多見［9］。糖尿病患者應用胰島素后出現(xiàn)IAS國外學者有報道［5］，國內(nèi)學者著作中曾提及［3］，筆者僅見1例報道［10］。鑒于低血糖的嚴重危害，本組2例提示，若糖尿病患者出現(xiàn)反復發(fā)作、不易糾正，尤其是停用胰島素后仍出現(xiàn)低血糖時需考慮IAS的可能并調(diào)整治療方案，而應用胰島素后仍可能診斷IAS則是對其經(jīng)典概念的必要擴充。需要指出的是并非所有應用門冬胰島素30者均出現(xiàn)IAS，二者相關(guān)性目前尚不清楚。

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