吳饒仙，況九龍

·綜 述·

慢性阻塞性肺疾病臨床表型的研究進展

吳饒仙，況九龍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆的疾病，臨床通常根據(jù)氣流受限嚴重程度指導治療。然而COPD患者在臨床表現(xiàn)、疾病進展、治療反應、肺功能下降程度及生活質(zhì)量等方面存在顯著差異。目前單一使用FEV1評估氣流受限程度將COPD進行分類及作為疾病診斷、評估和治療的手段，不能更好地反映COPD的異質(zhì)性。近年來有學者試圖通過不同的表型對COPD 異質(zhì)性進行描述和研究，認為COPD表型是未來研究的方向。本文就目前該方面的研究進展作一綜述。

慢性阻塞性肺疾病；表型；異質(zhì)性；個體化治療

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可防可治的常見病，以持續(xù)氣流受限為特征，通常為進行性，與氣道和肺對有害微粒或氣體的慢性異常炎癥反應有關[1]。COPD部分臨床特征可預測疾病的急性加重，并且可能與患者病殘率和病死率相關。Burgel等[2]在對322例患者的8種臨床特征(年齡、吸煙指數(shù)、FEV1、BMI、急性加重頻率、呼吸困難評分和合并癥等)分析的基礎上，將患者劃分為4種臨床表型。本文對COPD的臨床表型及研究進展進行綜述如下。

1 COPD表型的概念與研究的必要性

廣義上講，表型指能將生物體分類成獨立類群的一系列可觀察到的結構和功能特征，受基因和環(huán)境因素共同作用，這個定義與基因型不盡相同，后者是指生物的遺傳型，即控制性狀的基因組合類型。近年來，“表型”一詞廣泛應用于COPD患者的臨床分類。COPD表型的定義是指“一種或多種疾病特征，能夠反映COPD患者之間的差異，與臨床預后(癥狀加重、對治療反應、疾病進展速率或死亡)相關”[3]，然而迄今為止COPD表型多用于對疾病特征和(或)疾病嚴重程度差異的描述。

從60年代關于COPD與哮喘的異同存在英國假說和荷蘭假說的爭論，就可以看出人們很早就認識到COPD患者存在異質(zhì)性，后來的大量臨床實踐也證實了該結論。國際肺氣腫治療中心證實在接受肺減容術的患者中一部分病死率降低，但另外一部分病死率反而升高[4]。日本北海道COPD隊列研究，對2003－2005年納入的306例COPD和(或)肺氣腫患者進行了4年的隨訪，結果顯示FEV1年下降率在不同患者間差異顯著；輕中度患者的FEV1年下降率高于重度和極重度COPD，結論顯示COPD患者的FEV1年下降速度存在高度不一致性[5]。COPD的基因研究顯示，無論COPD全球倡議(the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)分級高低如何，女性患者的癥狀較重，且急性加重及合并癥(如胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暫停)發(fā)生率較高，而且，此類患者的生活質(zhì)量較差，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮，且對煙草毒性作用敏感[5-7]。Bon等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，在FEV1相近時，男性患者的肺氣腫改變較女性更為顯著。由此可見，單獨應用FEV1評估氣流受限程度，將COPD進行分期作為疾病診斷、評估和治療手段[9-12]，無法準確反映COPD患者的個體差異并實現(xiàn)個體化治療。因此，通過COPD表型研究，可將患者分為不同臨床表型，發(fā)現(xiàn)COPD間的差異性，目的是區(qū)分具有獨特預后或治療特征的COPD患者，進而為使用更為合適的治療方法提供依據(jù)，實現(xiàn)個體化管理。

2 COPD表型分類的現(xiàn)狀及意義

既往將肺氣腫分為紅喘型(PP型)和紫腫型(BB型)兩種。PP型、BB型在臨床上對不同治療存在明顯差異[11]，PP型可能對吸入性皮質(zhì)激素+長效β2受體激動劑聯(lián)合治療(ICS+LABA)的反應較好，而BB型可能對長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)的反應更好。

Han等[3]提出COPD表型的定義與臨床預后相關，目前COPD表型研究主要圍繞臨床治療和預后進行分類?？赡艿谋硇头诸愔饕校憾嗑S指標分型、影像學特征分型、預后相關分型、生理表現(xiàn)特征分型、頻繁急性加重分型和病理分型等。

2.1多維指標分型 盡管COPD的特征是不完全可逆的氣流受限性疾病，實際上COPD是以炎癥為核心，肺功能進行性惡化以及抑郁、營養(yǎng)不良、心力衰竭等為特征性表現(xiàn)的精神和軀體共病。因此，單一的指標，無論是臨床表現(xiàn)，抑或是肺功能或其他生理指標等都不能評估COPD患者間的差異性。

近年來，有研究者提出應用多維指標來評估COPD的預后。多維指標體系包括BODE指數(shù)(呼吸困難、體重指數(shù)、FEV1和6min步行距離)及其衍生指數(shù)——ADO指數(shù)(呼吸困難、FEV1和COPV1、年齡、性別、體重指數(shù)、既往加重史和心血管疾病史)等。其中，應用最多的是BODE指數(shù)，可預測患者病死率。Burgel等[2]在法國進行的多中心隊列研究，采用主成分分析(PCA)和聚類分析法分析與COPD相關的8個變量(即體重指數(shù)、年齡、吸煙指數(shù)、急性加重、呼吸困難、FEV1%、健康狀況、抑郁癥狀)的差異，共納入322例COPD患者，將其分為4種類型：第1類，年輕患者、重度氣流受限、低體重指數(shù)、重度呼吸困難、頻繁急性發(fā)作加重、明顯的焦慮抑郁、生活質(zhì)量嚴重下降、合并癥少；第2類為老年、輕度氣流受限、輕度呼吸困難、輕度焦慮抑郁、幾乎無急性加重、生活質(zhì)量輕度下降、輕度超重、合并癥多；第3類和第4類均為中重度氣流受限，主要區(qū)別在年齡、癥狀和合并癥方面，與第3類比較，第4類為老年、和(或)吸煙指數(shù)增加、抑郁發(fā)生率高、合并癥多、高體重指數(shù)、重度呼吸困難、生活質(zhì)量下降。該研究發(fā)現(xiàn)，同一表型的患者其臨床特征一致，但其GOLD分級存在顯著差異，提示以上多維變量可以區(qū)分不同獨立的COPD表型。研究還表明，不同的COPD表型患者可能有不同的治療反應，但這些分類還有待繼續(xù)隨訪驗證。此外，近期的一項研究表明，使用BODE指數(shù)和血清C反應蛋白在臨床實踐中評估COPD具有更好的預測價值[13]。

2.2影像學特征分型 COPD病理變化的特征是結構性改變，在大小氣道、肺實質(zhì)或肺間質(zhì)均可發(fā)生病理改變[14]。隨著CT影像技術的發(fā)展，應用CT研究COPD肺實質(zhì)和氣道的形態(tài)學變化已成為常用方法之一，廣泛應用于肺氣腫、氣道陷閉和氣道壁厚度的定量評價。通過肺結構的改變(如肺氣腫、氣道壁厚度和支氣管擴張程度等)可預測患者的治療反應及預后。目前高分辨CT(HRCT)已被應用于COPD表型研究。

Hogg等[15]證明，小氣道炎癥是COPD進展和加重的決定性因素，炎癥反應致肺實質(zhì)破壞、黏液過度分泌阻塞管腔是導致COPD氣流受限的主要病理改變，然而，氣道病理變化、肺氣腫和氣流受限的病理生理過程可以是獨立的，不同個體患者其臨床表現(xiàn)也有很大差異[10]。例如，在形態(tài)上，一些患者表現(xiàn)出嚴重的肺氣腫伴或不伴氣管壁增厚，而一些患者表現(xiàn)為嚴重的氣流受限，而胸部HRCT片幾乎未見低密度影。根據(jù)肺氣腫和支氣管壁增厚的變化可將COPD患者分為3個表型：無肺氣腫或輕度肺氣腫伴或不伴支氣管壁增厚型、肺氣腫不伴支氣管壁增厚型和肺氣腫伴支氣管壁增厚型。研究結果顯示，不同的COPD表型對支氣管擴張劑和吸入性糖皮質(zhì)激素治療的反應不同[8]。Lee等[16]的研究表明，通過定量CT測定肺氣腫和氣道陷閉的嚴重程度可預測支氣管擴張劑在COPD患者中的效果。Han等[17]研究證實定量CT測定肺氣腫和氣道壁厚度的嚴重程度與COPD急性加重風險相關。應用HRCT掃描評估肺氣腫嚴重程度與COPD進展、預后的相關性，根據(jù)肺氣腫程度分為無/輕度、中度和重度3種類型，研究結果顯示，重度肺氣腫應用抗膽堿藥物治療明顯多于無/輕/肺氣腫，中/重度肺氣腫應用茶堿類藥物治療明顯多于無/輕度肺氣腫，差異有統(tǒng)計學意義。然而各組接受β2受體激動劑和ICS后的反應均無明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)，盡管患者有類似年齡和吸煙史，但重度肺氣腫患者的體重指數(shù)及SGRQ評分明顯低于輕/中度肺氣腫[11]。

2.3治療預后相關分型 COPD通常表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰及呼吸困難，但患者的臨床病程具有高度不一致性，雖然他們可能具有共同臨床和(或)生物學特征，但他們可有不同的臨床預后，并可能需要接受不同治療[8]。根據(jù)COPD臨床病程與預后的關系，以及對目前可行的治療方法的反應不同，COPD分為3種表型：頻繁急性加重型，COPD-哮喘重疊型和肺氣腫-氣道高反應型[18]。頻繁急性加重型的特征是長效支氣管擴張劑已達最大劑量，每年急性發(fā)作至少2次，甚至可能需要使用抗生素。COPD-哮喘重疊型的特征是氣道阻力增加，氣流不可逆性上升，對吸入性激素有很好的治療反應。而肺氣腫-氣道高反應型的特征是對抗生素治療反應差，需聯(lián)合長效支氣管擴張藥。

2.4呼吸生理表型 盡管某些COPD患者處于疾病同一階段，但其肺氣腫嚴重程度卻可截然不同。常規(guī)的肺功能指標如FEV1、用力肺活量(FVC)及其比值對COPD的嚴重程度的評估有限，影響僅占10%～25%，因此在2011年新的GOLD指南中，已不再將肺功能作為評估嚴重程度的唯一指標[19]。FEV1下降速度可預測急性加重的頻率、首次急性加重的時間、生活質(zhì)量和病死率[20]。不同的COPD患者對支氣管擴張劑的可逆性及其反應存在很大差異，且同一患者的這種反應也會隨著時間推移發(fā)生較大的變化。FEV1下降速度與肺氣腫嚴重程度呈現(xiàn)獨立的相關性[21]。一氧化碳彌散能力和殘氣量/肺總量比值可用于評估患者對藥物治療的反應[22]。Ozgür等[23]研究發(fā)現(xiàn)，動態(tài)肺過度充氣和運動耐受能力可以作為COPD病情及病死率的獨立預測因素，并可用于評價COPD患者的長期臨床預后。因此，依據(jù)患者的病理生理改變可能區(qū)分出不同的COPD表型。

2.5全身炎癥反應 隨著對COPD疾病認識的深入，目前認為COPD是一種以肺部炎癥為核心伴全身炎癥反應的綜合征。存在全身炎癥亦可能代表一種COPD的獨特表型，但是目前還不清楚其具體機制及特定炎癥因子，很多問題尚待探索和研究。

有學者研究吸煙相關性且長期規(guī)律用藥的COPD患者的氣道炎癥與氣流可逆性的關系，結果顯示氣流不可逆患者痰液的中性粒細胞比例和IL-8水平明顯高于氣流可逆性患者，且痰液中可見嗜酸性粒細胞，說明中性粒細胞和IL-8可能在COPD的氣流不可逆性中發(fā)揮重要作用，嗜酸性粒細胞也發(fā)揮了潛在作用，臨床上我們可以根據(jù)氣道炎癥及對支氣管擴張劑的反應選擇特定的治療方案并評估其臨床預后[24]。

2.6合并癥分型 COPD患者常伴有多種合并癥(共病)，如心血管疾病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、抑郁、肺動脈高壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)，骨骼肌萎縮和功能障礙等[14]。COPD合并癥的存在影響COPD的嚴重程度和預后，是導致COPD住院和死亡的主要原因之一，特別是糖尿病、高血壓、心血管疾病和腫瘤可增加COPD的死亡風險。與無合并癥的COPD患者相比，合并代謝綜合征的COPD患者有以下特點：年齡較小、體重指數(shù)較高、肺功能更好、靜態(tài)過度充氣和氣道陷閉更輕、肺彌散功能及BODE更好。雖然這些患者的肺功能下降程度較輕，但瘦素、脂聯(lián)素代謝及胰島素抵抗更為嚴重，其預后如何有待于進一步觀察。所以，對于早期患者[25]，最好對其全身的系統(tǒng)性疾病進行干預，而不能僅針對肺部疾病本身[26]。同時建議對于存在夜間低氧血癥相關的COPD患者，除給予藥物治療外，還需給氧治療[27]?？傊?，存在全身炎癥可能代表一個獨立的表型，但目前還不清楚是治療合并癥對COPD具有改善作用，還是治療COPD能改善其合并癥，尚有待進一步研究證實。

2.7頻發(fā)急性加重表型 頻發(fā)急性加重的COPD可能是一種獨立的臨床表型，對此類患者，GOLD推薦的干預措施(如長期吸入糖皮質(zhì)激素)與其他患者有所不同。目前，頻發(fā)急性加重的概念很難統(tǒng)一，有臨床研究將頻發(fā)急性加重規(guī)定為每年急性加重的次數(shù)超過研究人群每年急性加重次數(shù)的中位數(shù)，多數(shù)情況下約3次/年，或需要一個療程的口服抗生素和(或)口服激素，或住院患者的急性加重達2次/年[3]。

頻發(fā)急性加重的COPD患者，其生活質(zhì)量更低，住院次數(shù)更多，死亡風險更大，而且肺功能損害加重，疾病進展加速。頻發(fā)急性加重的患者，其氣道炎癥可能更為活躍，對病毒的易感性更高。目前觀點認為，頻發(fā)急性加重的危險因素較多，但由于患者存在異質(zhì)性，所以研究結果各不相同。Hurst等[28]在縱向評估COPD預測臨床終點的ELIPSE研究中，對2138例患者隨訪3年，結果發(fā)現(xiàn)COPD急性加重頻率隨COPD嚴重程度的增加而增加，GOLD Ⅱ級患者為0.85次，Ⅲ級1.34次，Ⅳ級2次。頻發(fā)急性加重患者在GOLD Ⅱ級患者中占22%，Ⅲ級占33%，Ⅳ級占47%。除了肺功能受損的嚴重度以外，既往急性加重、胃食管反流、生活質(zhì)量較差以及白細胞升高均是頻發(fā)急性加重的危險因素。

UPLIFT和TORCH研究分別發(fā)現(xiàn)噻托溴銨、吸入氟替卡松沙美特羅治療可以降低急性加重發(fā)生頻率，改善患者預后[29-30]。

3 COPD表型的研究展望

COPD表型研究是近年來的研究熱點。國外采用主成分分析、聚類分析和方差分析等方法對COPD表型進行的大樣本研究，在臨床生理學、影像學、生物學和遺傳學方面得到了相關數(shù)據(jù)[31]，我國有學者采用方差分析法對COPD肺氣腫表型的氣道炎癥、臨床病理生理特征進行了前瞻性研究，在COPD表型方面的研究也取得了一些進展[32-33]。

但是，仍有大量問題亟待解決。首先，某一共同特征是否能將其稱之為“表型”，這個問題需要就其治療和預后的意義進行前瞻性研究和臨床觀察。其次，對各種COPD表型的界定、不同表型的相互關系等仍有待于進一步隨訪驗證。再次，有關COPD表型的生物學基礎、形成機制等研究，尤其是表型遺傳基因的基礎需要探討。最后是有關COPD表型研究的方法學，還有待深入研究。

總之，COPD是一種異質(zhì)性疾病，在臨床表現(xiàn)、生理學改變、影像學表現(xiàn)，甚至在氣道炎癥等方面存在諸多差異，通過對COPD表型進行研究，可使我們更為深入地認識COPD的異質(zhì)性。我國具有豐富的COPD臨床病例資源，有助于COPD表型的多中心研究，希望通過多學科合作能夠加深對COPD表型的認識，為COPD患者進行有針對的個體化診治，最大程度優(yōu)化治療目標、減少臨床資源的浪費、提供更為有效的治療方案。

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Research progress in clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease

WU Rao-xian, KUANG Jiu-long*
Department of Respiratory, Second Affiliated Hospital, Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006, China
*

, E-mail: kuangjl2004@yahoo.com.cn

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease defined as the presence of incomplete reversible air flow obstruction, and its treatment is mostly guided by the severity of this air flow obstruction. However, the traditional diagnosis, assessment and management of COPD are currently challenged. In recent years, it has widely been recognized that COPD is a complex syndrome characterized by numerous pulmonary and extrapulmonary manifestations. As for a method of diagnosis, evaluation, treatment and categorization of COPD, airflow obstruction alone isn't good enough for reflection of the heterogeneity of this disease. Some researchers reached a consensus on COPD, in which the importance of COPD phenotypes for the prevention and control of COPD were stressed. As the clinical phenotypes of COPD are still unclear and become a research focus, we summarized the recent research progress on COPD clinical phenotypes in this review.

chronic obstructive pulmonary disease; phenotype; heterogeneity; individual therapy

R563.3

A

0577-7402(2013)06-0519-05

2013-01-31；

2013-03-17)

(責任編輯：沈?qū)?

330006 南昌 南昌大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(吳饒仙、況九龍)

況九龍，E-mail: kuangjl2004@yahoo.com.cn