陳姍姍綜述，孟立娜校審

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，浙江 杭州 310006

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。近年來，隨著生活水平提高和老齡化社會到來，該病的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，在西歐和北美GERD的患病率為10% ～20%［1］，中國北京和上海兩地同時進(jìn)行的人群調(diào)查結(jié)果顯示GERD的癥狀發(fā)生率為8.97%，患病率為5.77%［2］。雖然質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的出現(xiàn)使GERD的治療得到了很大改善，但仍有一部分患者經(jīng)PPI治療后，癥狀持續(xù)無法緩解，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此提出了“難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux，RGERD)”的概念。

1 RGERD的定義

主要有以下幾種:(1)經(jīng)PPI治療后癥狀仍持續(xù)的GERD患者［3］;(2)每天2次PPI治療，4～8周后沒有顯效的GERD患者［4］;(3)PPI治療過程中因反流引起黏膜損傷或癥狀沒有消失的GERD患者［5］。RGERD患者的共同點(diǎn)是標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療效果不佳。目前認(rèn)為導(dǎo)致RGERD的原因很多，可能與夜間酸突破、非酸反流、PPI抑制不全、食管高敏感性、食管動力異常、藥物代謝個體差異等有關(guān)［6］。

2 RGERD的診斷

經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)PPI治療后癥狀無改善并疑似RGERD的患者，應(yīng)進(jìn)一步檢查。常采用的方法有上消化道內(nèi)鏡、食管24 h pH-阻抗監(jiān)測、食管膽紅素監(jiān)測、食管測壓等。

2.1 上消化道內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡是常規(guī)的臨床診斷路徑，是GERD的重要檢測手段。但對于RGERD，內(nèi)鏡檢出率較低。主要由于患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療后，黏膜糜爛得到治愈，此外相當(dāng)一部分RGERD患者為非糜爛性胃食管反流病(NERD)，約占 GERD的50% ～70%。

內(nèi)鏡下組織活檢發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間隙微觀改變有助于RGERD的診斷，GERD患者由于食管上皮抵抗能力減弱、黏膜通透性增加，食管黏膜反復(fù)暴露在酸液及消化酶類物質(zhì)下，都會出現(xiàn)細(xì)胞間隙擴(kuò)大(dilated intercel-lular spaces，DIS)，可通過電子顯微鏡對其進(jìn)行定量評估［7］。

2.2 食管24 h pH-阻抗監(jiān)測 食管24 h pH-阻抗監(jiān)測可檢測大部分反流事件，包括酸性、弱酸性和弱堿性。RGERD患者中很大一部分癥狀與弱酸反流和十二指腸胃食管反流(DGER)有關(guān)，pH-阻抗監(jiān)測可提高難治性GERD患者的檢出率。Zerbib等［8］研究發(fā)現(xiàn)對于接受PPI治療的患者，相比單純的pH監(jiān)測，pH-阻抗監(jiān)測能更好地進(jìn)行癥狀相關(guān)性分析，并可提高15%～20%的診斷率。

2.3 食管24 h膽紅素監(jiān)測 十二指腸胃食管反流(DGER)較酸反流更能引起GERD相關(guān)癥狀(64%vs 37%)，且存在食管炎表現(xiàn)、對PPI治療無效者，更易出現(xiàn)DGER［9］，可能與酸反流和膽汁反流對黏膜損傷的正性協(xié)同作用有關(guān)。膽汁酸是具有很強(qiáng)洗滌劑特性的親脂性類固醇，對黏膜屏障有明顯的溶解和破壞作用，可加重胃酸和蛋白酶向黏膜內(nèi)的回滲作用。對于存在膽汁反流的RGERD患者，24 h膽紅素監(jiān)測有助于診斷。

2.4 食管測壓 食管體部運(yùn)動的清除功能在防御胃食管反流中占有重要的地位。RGERD患者常伴有更明顯的食管下括約肌一過性松弛(TLESR)發(fā)生頻率升高和/或LES壓力降低，食管測壓對存在食管動力異常的RGERD患者有一定的診斷意義。近幾年出現(xiàn)的高分辨率測壓(high resolution manometry)與傳統(tǒng)測壓相比，可以顯示全食管和部分咽部及胃內(nèi)壓力，能更直觀地反映食管蠕動和下括約肌功能，并可發(fā)現(xiàn)食管裂孔疝、食管體部動力異常，鑒別賁門失弛緩癥、胡桃夾食管等。

在治療難治性GERD前，必須先確定是否為該病。一些疾病如藥物誘導(dǎo)的食管炎、嗜酸性食管炎、Zollinger-Ellison綜合征、功能性消化不良、皮膚疾病涉及食管、全身性疾病也可以引起與該病相似的癥狀。反流物可以是酸性的或是非酸性的，液態(tài)的或是氣態(tài)的，但其癥狀必須和反流事件相關(guān)聯(lián)，與任何反流事件都不相關(guān)的燒心應(yīng)排除在難治性GERD范圍之外。

3 RGERD的治療

3.1 改變生活方式 改變生活方式對難治性GERD患者的作用價值還有待證實。有系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，減肥和搖高床頭能有效改善GERD患者癥狀，食物敏感性也被認(rèn)為可能與RGERD患者癥狀加重有關(guān)［10］。對于已進(jìn)行PPI治療燒心癥狀仍持續(xù)的患者，應(yīng)建議患者避免那些已發(fā)現(xiàn)會誘發(fā)GERD癥狀的生活飲食習(xí)慣。

3.2 PPI治療 PPI治療對GERD患者癥狀緩解和糜爛性食管炎的治愈仍是最有效的。對于每日1次治療失敗的患者，有兩種方案，換一種PPI或者加倍使用PPI。PPI主要在肝臟CYP2C19異構(gòu)體進(jìn)行代謝。部分患者由于屬CYP2C19基因高表達(dá)個體，對所應(yīng)用藥物具有高代謝水平，抑酸作用難以持久。另外，奧美拉唑、蘭索拉唑主要通過CYP2C19代謝，易受CYP2C19基因多態(tài)性的影響;雷貝拉唑經(jīng)非酶途徑代謝，基本不受影響。因此換一種PPI可能有效。目前臨床上常用的方案是加倍使用PPI，2008年美國胃腸病協(xié)會指南也這樣建議［11］。雙倍劑量PPI的服用方法是分次給藥，早晚餐前各1次。雙倍劑量治療效果不滿意的患者，臨床尚無證據(jù)支持再增加PPI的劑量。

最近，F(xiàn)ass等［12］利用包含了雙延遲釋放技術(shù)的右蘭索拉唑MR(Dexlansoprazole MR，蘭索拉唑的R-對映異構(gòu)體)治療難治性GERD，發(fā)現(xiàn)這種間隔4～5 h雙重釋放的藥物對每天1次PPI治療失敗的患者有效，其臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步驗證。

3.3 加用H2受體拮抗劑(H2RA) 睡前加用H2RA可以改善部分患者的臨床癥狀，作用機(jī)制可能與減少夜間酸突破(NAB)的持續(xù)時間有關(guān)。Rackoff等［13］評估了56例每日服用兩次PPI的患者，在睡前加用H2RA后72%的患者整體癥狀改善，74%的患者夜間反流癥狀改善，67%的患者GERD相關(guān)睡眠障礙有所改善。Mainie等［14］的一項研究評估了100例患者(58例服用PPI每日2次，另外42例每日2次PPI+睡前服用H2RA至少1個月)，結(jié)果顯示夜間加服H2RA組胃內(nèi)pH＜4的時間百分比明顯低于另一組。

3.4 減少下食管括約肌一過性松馳(TLESR)的藥物 TLESR是指與吞咽無關(guān)的LES壓力(LESP)突然降低到或接近胃內(nèi)壓的水平，在GERD的發(fā)病中起著重要的作用。目前已有不少受體被證明與TLESR發(fā)生有關(guān)，其中r-氨基丁酸B型(GABAB)受體激動劑和代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)拮抗劑能實現(xiàn)TLESR的高水平抑制。巴氯芬，GABAB受體激動劑曾做為輔助用藥被用于臨床治療難治性GERD患者，該藥物能降低TLESR 40% ～60%的發(fā)生頻率，減少43%的反流次數(shù)，增加食管下段括約肌基礎(chǔ)壓，加速胃排空［15］。但由于該藥能通過血腦屏障，引起頭暈、惡心等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。

3.5 促胃腸動力藥 胃食管反流病治療共識意見建議只有當(dāng)抑酸藥物治療效果不佳時，才考慮聯(lián)合應(yīng)用促動力藥物［16］。但理論上來說，促胃腸動力藥可以通過增強(qiáng)食管下括約肌的張力，改善食管清除酸能力，從根本上阻止GERD的發(fā)生，具有較大的發(fā)展前景，但目前尚未研制出有效的靶點(diǎn)藥物。

3.6 手術(shù)治療 GERD手術(shù)目的是增強(qiáng)食管下括約肌的抗反流作用，緩解癥狀，減少抑酸劑的使用，提高患者的生命質(zhì)量。美國胃腸外科學(xué)會修改了“GERD”治療指南，將過去的“手術(shù)是對藥物療法無效病例才考慮的治療手段”修訂為“對于確定需要長期采用維持治療的患者，抗反流手術(shù)是治療上的一種選擇”［17］。劉海峰等［18］運(yùn)用微量射頻技術(shù)治療GERD，為藥物療效不理想的患者提供了新的微創(chuàng)療法，具有良好前景。

3.7 針灸、中醫(yī)藥治療 Dickman等［19］的研究表明雙倍劑量的PPI聯(lián)合針灸治療單倍劑量失敗的患者，較單用加倍劑量的PPI能更好地控制反流。最近，Rodriguez等［20］研究發(fā)現(xiàn)短期刺激GERD患者下食管括約肌能顯著增加LES靜息壓(LESP)，而不引影響食管蠕動和LES松弛。電刺激LES可能為GERD患者提供一種新的治療手段。國內(nèi)也有不少文獻(xiàn)報道針刺治療GERD取得良好療效，葛立軍等［21］針刺中脘、足三里、內(nèi)關(guān)等穴，顯著改善癥狀，并降低復(fù)發(fā)率。Zou等［22］電針刺內(nèi)關(guān)穴，發(fā)現(xiàn)該穴位可通過降低TLESR的頻率改善反流癥狀。方燕飛等［23］利用胃腸起搏器，采用雙電極鋇餐造影體表定位(正極:劍突與臍連線中點(diǎn)向右2～4 cm即胃竇體表投影處，負(fù)極:劍突與臍連線中點(diǎn)向左3～5 cm，再向上1 cm處即胃體起搏點(diǎn)體表投影處)，體表胃電刺激治療NERD患者，刺激頻率為3次/min，幅值以腹部有“灼熱針刺感”為度。結(jié)果顯示體表胃電刺激在一定范圍內(nèi)隨著刺激時間延長可提高LES的壓力，顯著減少反流，并認(rèn)為持續(xù)時間30 min為宜。

另外，還有不少醫(yī)者采用中藥或者藥針并用治療GERD。劉啟泉等［24］枳實陷胸方合電針治療肝腎郁熱型胃食管反流病，黃琳［25］則運(yùn)用腹針(主穴為中脘、天樞、關(guān)元)配合中藥行氣通降片治療。這些研究證實了針灸不僅具有抑制胃酸分泌，對胃食管平滑肌還具有良性調(diào)節(jié)作用，配合中藥治療有保護(hù)胃、食管黏膜屏障，增加食管抗反流的作用。

3.8 心理治療 反流事件與癥狀相關(guān)性較差的GERD患者常伴有一定程度的焦慮和癔癥。焦慮和抑郁已被證明會加重GERD相關(guān)癥狀。Nojkov等［26］提出將來對PPI治療失敗的患者需要心理評估和心理治療的介入。

3.9 注射肉毒桿菌毒素 有文獻(xiàn)報道幽門注射肉毒桿菌毒素治療難治性GERD合并胃輕癱患者，能促進(jìn)胃排空，顯著改善GERD與胃輕癱相關(guān)癥狀。平均緩解期為5 個月［27］。

目前對于難治性GERD的診斷和治療尚無統(tǒng)一的認(rèn)識。上消化道內(nèi)鏡結(jié)合食管pH-阻抗監(jiān)測及高分辨率食管測壓更有助于RGERD的診斷，加倍PPI仍是RGERD的主要治療措施，但存在一定的局限性，針對非酸反流的治療需要被重視，中醫(yī)藥、針灸治療的介入對RGERD患者的癥狀改善有效，值得進(jìn)一步研究。

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