朱隴東，段鐘平

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科，甘肅 蘭州 730000;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心

維生素D和多種器官組織纖維化相關(guān)，包括腎間質(zhì)纖維化［1-2］、心肌纖維化(心室重構(gòu))［3］、肺纖維

化［4］、皮膚瘢痕形成［5］、骨髓纖維化［6］、肝纖維化等。肝臟是25(OH)D產(chǎn)生的場(chǎng)所，同時(shí)肝內(nèi)多種非實(shí)質(zhì)細(xì)胞又是維生素D活性形式1，25(OH)2D3作用的靶細(xì)胞，所以維生素D和肝臟功能有密切的關(guān)系。不同病因所致的慢性肝臟功能損害，終會(huì)影響維生素D的代謝而導(dǎo)致維生素D的缺乏，同時(shí)肝病患者維生素D缺乏又會(huì)加速肝病本身的進(jìn)展。在慢性肝病向肝纖維化甚至肝硬化發(fā)展的過(guò)程中，維生素D缺乏與肝纖維化進(jìn)展互為因果，形成惡性循環(huán)。近期的研究不僅揭示了維生素D缺乏與肝纖維化或肝硬化的病情嚴(yán)重程度、肝臟病理以及預(yù)后之間的相關(guān)性，而且闡述了維生素D缺乏影響肝纖維化或肝硬化進(jìn)展的部分分子機(jī)制，這些研究成果對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療提供了新的思路。本文就近期維生素D與肝纖維化/肝硬化的研究進(jìn)展作一概述。

1 維生素D的概況

維生素D是一種脂溶性固醇類維生素，最早認(rèn)為主要影響機(jī)體鈣、磷的吸收和貯存，有預(yù)防和治療佝僂病的作用。人體內(nèi)的維生素D有兩種來(lái)源;皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇，經(jīng)270～300 nm紫外線照射轉(zhuǎn)變成維生素D3，是人體維生素D的主要來(lái)源;其次為來(lái)自植物性食物中的維生素D2。D2和D3具有相同的功能，但是D3相對(duì)于D2較為穩(wěn)定。D2和D3在血液中與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)結(jié)合被運(yùn)輸?shù)礁闻K，在25-羥化酶作用下生成25(OH)D［7］，之后在腎臟被1-羥化酶羥化成1，25(OH)2D3，成為具有生物活性的維生素D而發(fā)揮作用。

1，25(OH)2D3通過(guò)與靶細(xì)胞上的特異性受體(vitamin D receptor，VDR)相結(jié)合來(lái)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族的成員，其配體結(jié)合區(qū)介導(dǎo)與1，25(OH)2D3結(jié)合并與視黃酸X受體(retinoid X receptor，RXR)形成異二聚體，其DNA結(jié)合區(qū)則通過(guò)兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)選擇性地識(shí)別靶基因上DR3型維生素D反應(yīng)元件(vitamin D response element，VDRE)并由此改變局部 DNA的構(gòu)象，在其他協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活/抑制因子和AF-1、AF-2兩個(gè)亞區(qū)的共同參與下激活轉(zhuǎn)錄過(guò)程，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。近幾年來(lái)，VDR和1α-羥化酶在許多骨外組織已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，超過(guò)900種基因發(fā)現(xiàn)存在VDRE［8］。目前已證實(shí)維生素D可以直接或間接影響體內(nèi)約200個(gè)基因的表達(dá)［9］。維生素D的生物學(xué)功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了調(diào)控鈣、磷和骨代謝的范疇。

2 維生素D與肝纖維化的關(guān)系

近年許多研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者體內(nèi)維生素D水平較正常人群明顯降低，發(fā)生肝性代謝性骨病等嚴(yán)重后果。例如，F(xiàn)isher等［10］測(cè)定100例肝病患者(51例肝硬化，49例無(wú)肝硬化)維生素D水平，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏發(fā)生率在肝硬化患者中明顯高于無(wú)肝硬化患者(86.3%vs 49.0%，P=0.0001)，并且肝功能 Child 評(píng)分C組患者的維生素D水平顯著低于Child A組者。Wibaux等［11］對(duì)病因多為酒精性肝硬化(75%)，等待肝移植的終末期肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)，該患者群中普遍存在維生素D缺乏［88%，25(OH)D＜20 ng/ml］和并發(fā)相關(guān)骨病(骨質(zhì)疏松發(fā)生率38%、X線可見的椎骨骨折發(fā)生率36%)。

近期多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者體內(nèi)維生素D缺乏程度與肝硬化病情程度、肝臟病理、預(yù)后、并發(fā)癥發(fā)生情況等密切相關(guān)。近期對(duì)維生素D與慢性丙肝及丙肝后肝硬化患者的研究相對(duì)比較集中。在對(duì)慢性丙肝患者的研究中，不同的研究者設(shè)定的維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)有所不同(＜20～32 ng/ml)，結(jié)果顯示慢性丙肝及丙肝后肝硬化患者維生素D缺乏發(fā)生率為51%～92%［12-13］。維生素D與肝臟炎癥及纖維化之間的關(guān)系顯示維生素D水平越低，則患者肝臟炎癥壞死和肝纖維化程度越高，提示維生素D缺乏可能加重慢性丙肝患者肝臟損害［14］。在慢性丙肝患者中，維生素D水平高者，肝纖維化和炎癥程度都較低，反之亦然［15］。對(duì)HIV-HCV共感染患者進(jìn)行聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，測(cè)定基線血清25(OH)D等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)25(OH)D與組織學(xué)Metavir纖維化評(píng)分存在顯著負(fù)相關(guān)。纖維化程度重者(Metavir F3/F4)血清25(OH)D水平明顯低于輕者(Metavir F2/F1)。血清25(OH)D水平與無(wú)創(chuàng)性肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)FibroTest結(jié)果顯著負(fù)相關(guān)。但有趣的是在這批共感染患者中未發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與Peg-IFN抗病毒治療后HCV持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)存在相關(guān)性［16］。而其他幾個(gè)針對(duì)慢性丙肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能增強(qiáng)以Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林為基礎(chǔ)的抗病毒作用，患者25(OH)D水平能預(yù)測(cè)抗病毒治療的早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virologic response，EVR)和 SVR［17-21］。在 HCV 基因Ⅰ型患者中，白種人存在維生素D水平與抗病毒治療SVR之間的正相關(guān)性，但是非洲后裔患者中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)，提示維生素D的協(xié)同抗病毒作用可能存在種族的差異［22］。對(duì)HCV基因Ⅳ型感染包括不同程度肝硬化患者及合并肝癌患者研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D和1，25(OH)2D3水平在肝硬化和/或肝癌患者中明顯低于輕度肝腫大或局部肝硬化者，而且25(OH)D和1，25(OH)2D3與 HCV 病毒載量、IL-17、IL-23 和 PⅢNP負(fù)相關(guān)，提示患者維生素D缺乏影響肝纖維化過(guò)程和免疫反應(yīng)［23-24］。

目前亦有部分針對(duì)維生素D與丙肝關(guān)系的研究得出了與上述研究相左的結(jié)論。Corey等［25］對(duì)入組丙型肝炎抗病毒長(zhǎng)期治療臨床實(shí)驗(yàn)的患者采取巢式病例對(duì)照研究方式進(jìn)行了維生素D和肝病進(jìn)展關(guān)系的研究，在45個(gè)月的隨訪過(guò)程中設(shè)置了4個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)測(cè)定維生素D水平，隨訪結(jié)束后根據(jù)肝纖維化病理分級(jí)和有無(wú)并發(fā)癥將患者分為病情進(jìn)展組和對(duì)照組。該研究發(fā)現(xiàn):(1)實(shí)驗(yàn)開始時(shí)病情進(jìn)展組和對(duì)照組的基線水平之間無(wú)顯著差異(44.8 ng/ml vs 44.0 ng/ml，P=0.74)，之后(27個(gè)月和45個(gè)月)兩組血清維生素D水平均下降，而下降水平在兩組間無(wú)顯著差異(P=0.37)。(2)發(fā)現(xiàn)在伴有糖尿病的病情進(jìn)展組血清維生素D水平高于對(duì)照組(P=0.03)，黑色人種患者病情進(jìn)展組高于相應(yīng)的對(duì)照組(P=0.08)。提示在一些具有其他危險(xiǎn)因素的特殊群體中肝病進(jìn)展與維生素D水平升高相關(guān)。(3)發(fā)現(xiàn)給患者補(bǔ)充維生素D并沒有明顯改善預(yù)后，相反提示維生素D水平升高與病情進(jìn)展相關(guān)。Kitson等［26］對(duì) HCVⅠ型患者進(jìn)行48周的Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的研究發(fā)現(xiàn)，季節(jié)、人種和所處地理緯度是25(OH)D水平的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。多變量分析發(fā)現(xiàn)25(OH)D和肝臟炎癥活動(dòng)度之間有相關(guān)性，但是與SVR及纖維化程度并無(wú)相關(guān)。EI-Maouche等［27］對(duì)116例HIV/HCV共感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者平均25(OH)D為19 ng/ml，普遍存在維生素D缺乏，但是維生素D水平與肝病嚴(yán)重程度或骨鹽密度之間并無(wú)相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D可能并不能改善骨病或肝病的預(yù)后。不同的實(shí)驗(yàn)中慢性丙肝及丙肝后肝硬化患者存在的這種看似矛盾的結(jié)論，可能與研究者所納入的研究對(duì)象的人種、地理位置、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式、光照條件、年齡、性別、其他危險(xiǎn)因素等有關(guān)。

Malham等［28］以酒精性肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)作為對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在這兩組患者中，酒精性肝硬化患者的維生素D缺乏程度要高于PBC患者，但是兩組均表現(xiàn)出血清維生素D水平隨著肝病嚴(yán)重程度(以Child-Pugh評(píng)分作為標(biāo)準(zhǔn))而隨之下降的趨勢(shì)。對(duì)75例以酒精性病因?yàn)橹鞯母斡不颊叩难芯恐校瑴y(cè)定基線25(OH)D水平，用Child-Pugh(CP)和MELD評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)患者肝功能，進(jìn)行平均 3.6年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者平均25(OH)D為(16.0 ±9.2)ng/ml，與 CP 評(píng)分(r=-0.21，P=0.080)和 MELD 評(píng)分(r=-0.34，P=0.003)負(fù)相關(guān)，隨著25(OH)D水平降低，肝功能失代償發(fā)生率和死亡率升高［29］。

3 維生素D影響肝纖維化的分子機(jī)制

維生素D缺乏對(duì)肝纖維化/肝硬化進(jìn)展的影響可能存在基因易感性。正常人群中脫氫膽固醇還原酶7(dehydrocholesterol reductase，DHCR7)、CYP2R1(細(xì)胞色素P450酶亞族)、VDBP基因變異都會(huì)引起血清25(OH)D 水平下降。Grünhage等［30］對(duì)這些基因變異與肝纖維化進(jìn)展的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平與肝臟瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)以及肝纖維化組織學(xué)分級(jí)成負(fù)相關(guān)(P＜0.001)。DHCR7的基因變異與 TE ＜7.0 kPa和7.0～9.5 kPa之間患者的肝硬化程度相關(guān)。Baur等［31］對(duì)丙型肝炎患者血漿維生素D水平和VDR基因多態(tài)性與肝纖維化進(jìn)展之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，根據(jù)HCV感染患者VDR的不同酶切位點(diǎn)進(jìn)行基因分型(bat-單體型:BsmI rs1544410 C，ApaI rs7975232 A 和 TaqI rs731236 A)，發(fā)現(xiàn)bAt-單體型與纖維化快速進(jìn)展及肝硬化顯著相關(guān)(P=0.007，OR=2.02;P=0.022，OR=1.84)。ApaI rs7975232 CC基因型與纖維化快速進(jìn)展及肝硬化明顯相關(guān)，提示慢性丙肝患者中VDR的bAt-單體型和血漿25(OH)D水平降低這兩者與肝纖維化快速進(jìn)展/肝硬化之間存在相關(guān)性。Kempińska-Podhorecka 等［32］對(duì)PBC患者研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者中VDR基因多態(tài)性與肝臟高度的纖維化/肝硬化相關(guān)。

在肝纖維化發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)激活是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。各種病因產(chǎn)生的刺激因子激活HSC，引起HSC分泌大量膠原以及非膠原糖蛋白，進(jìn)一步引起細(xì)胞外基質(zhì)(extracellar matrix，ECM)的成分和數(shù)量改變，ECM沉積和溶解失衡，最終導(dǎo)致肝硬化形成。Abramovitch等［33］分離培養(yǎng)大鼠HSC，發(fā)現(xiàn)靜止期HSC表達(dá)VDR，激活的HSC的VDR表達(dá)下降40%。1，25(OH)2D3可抑制HSC增殖，分別使細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)D1、組織金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metallo-proteinase，TIMP)-1、I型膠原表達(dá)量減少至原來(lái)的50%、40%和60%。1，25(OH)2D3還降低了基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)-9的30%活性。隨后在硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，1，25(OH)2D3能顯著減少ECM沉積、降低肝纖維化程度，所以維生素D通過(guò)抑制HSC的增殖和分泌，減少ECM合成，促進(jìn)ECM降解，表現(xiàn)出抗肝纖維化作用。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)可以通過(guò)直接殺傷作用來(lái)清除激活的HSC，從而產(chǎn)生抗纖維化作用。HSC細(xì)胞表面分子 MICA/B，作為 NK細(xì)胞NKG2D受體(即CD314)的配體，介導(dǎo)NK細(xì)胞和HSC之間的識(shí)別。Seydel等［34］在非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)體外實(shí)驗(yàn)中，首先發(fā)現(xiàn)在人肝星狀細(xì)胞株LX-2細(xì)胞中維生素D2明顯抑制了FFA誘導(dǎo)的TGF-β和α-SMA的表達(dá)，表現(xiàn)出維生素D2抗纖維化的作用。其次研究了維生素D2對(duì)HSC上MICA/B的影響，發(fā)現(xiàn)較高濃度FFA可以上調(diào)MICA表達(dá)，但是維生素D2卻下調(diào)了MICA/B mRNA的表達(dá)。這可以理解為維生素D2對(duì)NK細(xì)胞殺死HSC的一種保護(hù)作用，由此也可以推測(cè)維生素D發(fā)揮抗纖維化的作用是復(fù)雜的，還需要深入研究。

如上所述，隨著近幾年對(duì)維生素D研究的升溫，維生素D廣泛的非鈣、磷代謝調(diào)節(jié)的新作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。這些研究成果已經(jīng)被臨床醫(yī)師重視并開始得到應(yīng)用，隨之出現(xiàn)了近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外維生素D的臨床使用量明顯增加的現(xiàn)象。在多個(gè)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，維生素D表現(xiàn)出一定的抗纖維化作用，其抗纖維化作用的分子機(jī)制也被初步闡明。維生素D有希望成為一種潛在的預(yù)防和治療肝纖維化的藥物。但是鑒于維生素D在體內(nèi)靶細(xì)胞種類廣泛，各種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，對(duì)其抗纖維化作用和臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步深入的研究。

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