王麗佳，江宇泳，王 鵬，于 浩，杜宏波，楊志云

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院1.中西醫(yī)結(jié)合二科;2.病理科，北京 100015

肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia，HAAA)是一種發(fā)生在急性或慢性肝炎后期，以外周血全血細(xì)胞減少、骨髓三系細(xì)胞增生低下，臨床以貧血、出血及感染為特征的骨髓造血衰竭性重癥疾病［1］，死亡率高達(dá)85%［2］。目前世界上已經(jīng)有200多例報道。HAAA占再生障礙性貧血患者總數(shù)的2.2%［3］，病毒性肝炎與再生障礙性貧血之間的病因-效應(yīng)關(guān)系是肯定的［4-9］，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由非甲、非乙型肝炎引起。亦有HEV感染相關(guān)的HAAA病例個例報道［3，10-11］?，F(xiàn)將2000年1月-2013年5月收入我院的3例戊型病毒性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血病例總結(jié)匯報并進行文獻復(fù)習(xí)。

病例1 患者，李某，男，46歲，職員。主因“皮膚鞏膜黃染伴間斷發(fā)熱、納差、腹痛2周”于2012年3月12日收入我院。急診查抗 HAV-IgM(-)、HBsAg(-)、抗 HCV(-)、抗 HEVIgM(-)、抗 HEV-IgG(+)，血常規(guī)示 WBC:9.06 ×109/L，N%:81%，RBC:4.65 ×1012/L，Hb:141 g/L，PLT:206 × 109/L;血淀粉酶:121 IU/L;肝功示 ALT:178 IU/L，AST:74 IU/L，TBIL:136 μmol/L，DBIL:117 μmol/L，ALB:40 g/L，GGT:293 IU/L。入院診斷:肝功異常原因待查。患者入院后給予還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、多烯磷酯酰膽堿、丁二磺酸腺苷氮氨酸、前列腺素E等保肝降酶、退黃治療，經(jīng)治療轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降，但黃疸進行性上升，至3月 27日復(fù)查肝功示 ALT:46.1 U/L，AST:48.7 U/L，TBIL:463 μmol/L，DBIL:335 μmol/L，PTA:121%，同時發(fā)現(xiàn)血紅蛋白逐漸下降，至4月17日復(fù)查，血紅蛋白:70.4 g/L，4月18日復(fù)查，血紅蛋白:55.2 g/L，RE%:0.09%，骨穿骨髓片示:粒系增生顯著，早幼粒易見，中幼粒增多，可見巨變、類巨變、分裂相、中毒顆粒，嗜酸易見，單核增多;紅系明顯減少，偶見早幼紅，成熟紅細(xì)胞輕度大小不等，部分胞體偏大，可見棘形紅細(xì)胞;巨核及血小板不少;漿細(xì)胞、網(wǎng)狀、吞噬細(xì)胞易見，偶見異淋(見圖1)。骨髓涂片診斷:考慮純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血。骨髓穿刺活檢示:骨髓紅系明顯減少，HE染色未見明確造紅島，偶見孤立性(1～3個)幼紅細(xì)胞散布于主質(zhì)中，粒系和巨核相對輕度增生。間質(zhì)散在少量含鐵血黃素樣顆粒沉積。骨髓穿刺活檢結(jié)果顯示:骨髓紅系增生低下(見圖2)。給予靜點免疫球蛋白10 g×6 d加強支持治療，間斷輸注紅細(xì)胞懸液2 u改善貧血，4月25日復(fù)查肝功示 ALT:67.7 U/L，AST:57.2 U/L，TBIL:330.4 μmol/L，DBIL:244.5 μmol/L，PTA:110%，血常規(guī)示 WBC:6.01 ×109/L，RBC:2.6 ×109/L，Hb:80.1 g/L，PLT:273.4 ×109/L，RE%:0.57%，患者仍自覺乏力、納差、黃疸下降不明顯，轉(zhuǎn)至北大醫(yī)院感染科治療，于北大醫(yī)院住院期間曾兩次院內(nèi)討論，考慮診斷:戊型病毒性肝炎相關(guān)純血紅細(xì)胞再生障礙性貧血。8月11日于我院門診復(fù)診，患者無乏力納差，復(fù)查肝功、血常規(guī)均正常范圍?；颊呓?個月病程中均由其配偶陪護，其配偶5月25日因食欲略差、乏力，查及抗 HEV-IgM(+)，肝功示 ALT:61.3 U/L，AST:55.3 U/L，TBIL:19.4 μmol/L，DBIL:14.0 μmol/L。服保肝降酶藥物治療1個月，肝功恢復(fù)正常。

圖1 骨髓涂片HE染色(200×) 紅系增生明顯減少，而粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞并不減少; 圖2 骨髓活檢切片HE染色(200×)骨髓紅系增生低下Fig 1 Bone marrow smears，HE staining(200×)Erythroid hyperplasia was significantly reduced，while granulocytes and megakaryocytes didn’t reduced;Fig 2 Bone marrow biopsy，HE staining(200×)Erythroid hypoplasia of bone marrow was low

病例2 患者，孟某，女，29歲，工程師。主因“發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)15年，尿黃12 d，發(fā)熱3 d”于2004年11月5日收入我院。門診以“病毒性肝炎 慢性 乙型 中度”收入院。入院后查肝功示 ALT:472 U/L，AST:289 U/L，TBIL:219.4 μmol/L，DBIL:154.2 μmol/l，ALB:40.6 g/L，GGT:126 U/L，CHE:3253 U/L;PTA:71.2%;血常規(guī)示 WBC:2.9 × 109/L，N%:50.5%，RBC:3.47 ×1012/L，Hb:132 g/L，PLT:19 ×109/L;甲型肝炎抗體-IgM(-)，HBsAg(+)，HBeAg(+)，丙肝抗體(-)，抗HDV-IgM、抗HDV-IgG(-)，抗 HEV-IgM(+)，HBV DNA:2.27 ×107CP/ml，AFP:38.3 ng/ml;酸溶血試驗(-)，Coombs試驗(-);血小板抗體(-);尿Rous試驗(+);入院后，給予常規(guī)保肝降酶、退黃、胸腺肽調(diào)節(jié)免疫、賀普丁抗病毒治療。經(jīng)治療患者肝功能逐漸下降，而血常規(guī)示三系進行性減少，11月13日復(fù)查血常規(guī)示 WBC:2.37 × 109/L，N%:34.2%，RBC:3.03 × 1012/L，Hb:111 g/L，PLT:12×109/L，11 月15 日查 RE%:1.8%，骨髓穿刺示骨髓細(xì)胞特征:全片以成熟淋巴細(xì)胞為主，可見異淋;粒、紅兩系明顯受抑，成熟紅細(xì)胞輕度大小不等，大部分胞體大，可見異性紅細(xì)胞;全片未見巨核;全片偶見網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞，僅有一個造血島，以網(wǎng)狀纖維細(xì)胞為主?？紤]診斷:肝炎后再障，予以保肝降酶、退黃、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫治療，聯(lián)合靜點丙種球蛋白10 g×6 d加強支持治療6 d，經(jīng)治療患者肝功能恢復(fù)正常，血象三系較前明顯升高，患者臨床癥狀緩解，病情相對平穩(wěn)，好轉(zhuǎn)出院。

病例3 患者，李某，男，72歲，工人。主因“乏力、納差、尿黃2個月余，加重10 d”于2003年8月21日收治入院。入院后查肝功示 ALT:83 U/L，AST:198 U/L，TBIL:22.22 μmol/L，ALB:26.4 g/L，CHE:2284 U/L;血常規(guī)示 WBC:11.8 ×109/L，N%:86.8%，RBC:2.94 × 1012/L，Hb:108 g/L，PLT:141 × 109/L;PTA:71.2%;甲型肝炎抗體-IgM(-)，HBsAg、HBeAg、HBcAb(-)，丙肝抗體(-)，抗 HDV-IgM、抗 HDV-IgG(-)，抗 HEVIgM(+)，特種蛋白(-)，自身抗體(-)，鱟試驗(+)。入院診斷:(1)病毒性肝炎急性瘀膽型戊型;(2)酒精性肝病;(3)腹腔感染;(4)腹水。入院后給予常規(guī)保肝降酶、退黃、利尿、抗感染等對癥及營養(yǎng)支持治療，療效欠佳，血常規(guī)示三系逐漸下降，2003年 9月 8日復(fù)查，血常規(guī)示 WBC:1.15×109/L，N%:69.7%，RBC:1.79 ×1012/L，Hb:64 g/L，PLT:59 × 109/L，RE%:0.1%;肝功示 ALT:42 U/L，AST:80 U/L，TBIL:262.7 μmol/L，DBIL:162 μmol/L，ALB:22.6 g/L，CHE:1176 U/L，PTA:67%。骨髓穿刺示骨髓特征:粒系減少，原+早幼粒易見，中幼以下階段減少，嗜堿易見;紅系明顯減少，計數(shù)中未見有核紅，片中偶見巨早紅，成熟紅細(xì)胞大小不等，大部分胞體大，少數(shù)中心淡染區(qū)擴大;巨核細(xì)胞減少，血小板偏少;造血島空虛，以非造血細(xì)胞為主，漿細(xì)胞、淋巴、吞噬、組堿為主。考慮診斷:由肝臟疾患引起的繼發(fā)性再生障礙性貧血?；颊呒捌浼覍僖騻€人原因，拒絕靜點丙種球蛋白治療，暫給予輸全血治療，此后同時并發(fā)嚴(yán)重腹腔感染、尿路真菌感染，抗感染療效欠佳，患者病情逐漸加重，持續(xù)高熱，2003年9月16日，突然出現(xiàn)呼吸心跳停止，Bp:0/0 mmHg，搶救無效，最終宣告死亡。

討論 HAAA的特點:HAAA多為發(fā)生于非甲非乙非丙型肝炎后6個月內(nèi)的再生障礙性貧血(AA)。通常HAAA好發(fā)于急性肝炎恢復(fù)期，與肝炎嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)，多數(shù)患者肝炎癥狀相對較輕，而再障表現(xiàn)多較重，病情進展快，預(yù)后較差［10］。該病發(fā)病年齡比普通AA年齡低，且多發(fā)于青少年男性，男女比例為2～4∶1［11］。病情兇險，預(yù)后較差，早期感染死亡率高，行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)和/或免疫抑制治療(IST)前，其平均存活期僅為2～5個月。

病因及流行病學(xué):現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種病毒與AA有相關(guān)性［12］，諸如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、微小病毒B19、?？瞬《?、EB病毒、輸血相關(guān)性病毒和SEN病毒(環(huán)病毒屬)等。國外文獻［9］報道歐美國家肝炎患者中HAAA發(fā)生率約2% ～5%，亞洲國家為4% ～10%。我國上海地區(qū)［13］肝炎患者中HAAA的發(fā)生率為0.033%，占再障患者的3.2%。

發(fā)病機制:HAAA機制相關(guān)研究較多，主要為:肝炎病毒感染后隨著免疫耐受被打破，Th與Tc細(xì)胞向Ⅰ型細(xì)胞極化，通過細(xì)胞毒性及其釋放IFN-γ、IL-2、TNF-β等抑制性細(xì)胞因子，直接抑制骨髓造血，或通過凋亡機制導(dǎo)致骨髓造血衰竭。

(1)病毒對造血干細(xì)胞的直接抑制作用:肝炎病毒遺傳物質(zhì)可整合到宿主(人類)DNA中，對宿主細(xì)胞的增殖及分化產(chǎn)生負(fù)調(diào)控效應(yīng)，致全部或大部分祖細(xì)胞破壞，骨髓造血功能衰竭。早在1955年就有人提出［13］，骨髓與肝臟在胚胎發(fā)生學(xué)上是同源的。由于肝炎病毒的生物學(xué)特性，它們在致肝細(xì)胞損傷的同時亦可能使造血干細(xì)胞受累(染色體畸變)，以致發(fā)生HAAA。但再障大多發(fā)生在肝炎恢復(fù)期、肝功能明顯改善或已恢復(fù)，所以在發(fā)生HAAA時并無其他同一起源器官受累的證據(jù)，因此這一論點在后來的研究中已很少被提及。

(2)病毒介導(dǎo)的自身免疫異?；虍a(chǎn)生T細(xì)胞抗體:骨髓細(xì)胞與肝細(xì)胞有相似的抗原性，亦可充當(dāng)肝炎病毒的靶細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常。涂梅峰等［14］對13例HAAA患者進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)HAAA組CD8+T細(xì)胞增加，CD4+T細(xì)胞減少，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例下降，說明HAAA患者T細(xì)胞免疫異常。病毒介導(dǎo)的自身免疫異?；虍a(chǎn)生抗T細(xì)胞抗體，以Tr細(xì)胞病變?yōu)橹鳎?5］，抑制骨髓中 CFU-GM、BFU-E、CFU-E 的形成而發(fā)生。

(3)肝炎病毒損傷骨髓造血微環(huán)境，導(dǎo)致骨髓基質(zhì)細(xì)胞活性及促造血細(xì)胞生長因子的基因損傷:如Dilloo等［16］研究證明，白細(xì)胞介素-6(IL-6)是骨髓造血過程中的一種重要正調(diào)控因子，但在病毒感染后，骨髓基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞內(nèi)用于合成IL-6的mRNA貯存降低，IL-6蛋白質(zhì)生成減少;加上另一些基質(zhì)細(xì)胞的功能受到病毒影響，從而使骨髓造血微環(huán)境遭到破壞。

(4)肝炎病毒導(dǎo)致凋亡相關(guān)基因激活及激酶功能紊亂［16］:在病毒感染所致再障的某些患者的外周血、骨髓中，經(jīng)流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加而CD4+T細(xì)胞數(shù)量則低于正常人，致CD4+/CD8+比例失調(diào)［17］;同時活性 T細(xì)胞釋放出畸變的 INF-γ、TNF-β 及淋巴毒素 α(LT-α)［18］，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)骨髓中CD34+細(xì)胞表達(dá)出高水平的Fas抗原(Fas-Ag)。Fas-Ag是細(xì)胞凋亡的一個信使［19］，它在骨髓中的表達(dá)一使細(xì)胞毒性T細(xì)胞對自身造血干細(xì)胞造成殺傷;二使骨髓對另一種淋巴因子--克隆抑制因子(clonal inhibitory factor，CIF))現(xiàn)出高度敏感性，從而引起造血障礙。

臨床類型為(1)急性型:居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復(fù)期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病。診斷標(biāo)準(zhǔn)［20］:發(fā)病急，再障重，貧血呈進行性加重，常伴嚴(yán)重感染和內(nèi)臟出血;血象具有下列3項中的2項:網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1%，絕對數(shù)＜15×106/L;中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜0.5×109/L;血小板絕對數(shù)＜20×109/L。

(2)慢性型:屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障發(fā)病間期長，生存期也長。其發(fā)病機理仍不清楚。肝炎病毒對造血干細(xì)胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過病毒介導(dǎo)的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。診斷標(biāo)準(zhǔn):骨髓象及血象呈慢性再障的表現(xiàn)。本病死亡率國外為83.7% ～87%，國內(nèi)為57.1%［21］。死亡多發(fā)生在肝炎后20周，再障后11周。平均生存期2～5個月。

治療:根據(jù)Gonzalez CR［7］的系統(tǒng)評價及2010年EBMT報告，HAAA的治療主要包括骨髓移植(HCT)和免疫抑制治療(IST)，其他對癥、支持治療與重型再障基本相同。

(1)急性型HAAA的治療［22］:重型再生障礙性貧血治療除了預(yù)防和治療血細(xì)胞減少相關(guān)的并發(fā)癥，進行支持治療(supportive care)外，更重要的則是目標(biāo)治療(definitive therapy)，即補充和替代極度數(shù)量減少和受損的造血干細(xì)胞［異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)或者免疫抑制治療，以免損害進一步加重，并使殘存的正?；蚴軗p干細(xì)胞恢復(fù)造血。① 支持治療:輸注紅細(xì)胞、血小板。當(dāng)血小板＜10×109/L(或發(fā)熱時血小板＜20×109/L)時予預(yù)防性輸注血小板。靜脈抗生素和抗真菌藥無效的嚴(yán)重全身性感染可考慮短期應(yīng)用皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。②目標(biāo)治療:主要是異基因造血干細(xì)胞移植和免疫抑制治療?；颊吣挲g越小、造血衰竭程度越重、中性粒細(xì)胞絕對值越低則相對于強烈免疫抑制治療而言HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植治療獲益也越大。免疫抑制治療適用于年齡大于40歲或無合適供髓者的嚴(yán)重型再障。免疫抑制劑:最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)。ATG用量根據(jù)不同廠商和免疫動物來源略有不同，來源于馬和豬的ATG用量:12～20 mg/(kg·d);來源于兔者:3～5 mg/(kg·d);連用 5 d。

(2)慢性型HAAA的治療［22］:國內(nèi)多采用雄性激素和(或)環(huán)孢素A(CsA)早期治療干預(yù)。臨床常用雄性激素包括睪丸酮類的丙酸睪丸酮，50～100 mg/d，肌肉注射;十一烷酸睪酮，120～240 mg/d，口服;蛋白質(zhì)同化激素司坦唑，6～12 mg/d，口服。CsA 3～7 mg/(kg·d)，分2次口服，或根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)CsA用量，使其維持谷值血藥濃度150～250 μg/L。療程4～6個月。國外則一般僅予密切觀察，只有疾病進展患者需要血制品輸注支持或進展為重型再生障礙性貧血時才開始予以免疫抑制治療(immunosuppressive thempy，IST)或造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。目前尚缺乏隨機臨床試驗證明上述哪種處理方法更為合理。

我院的3例戊型病毒性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血患者，平均年齡49歲，男性占66.7%，從感染肝炎病毒到發(fā)生再障的間隔時間為22～79 d，平均間隔時間為51 d，此時患者肝功能已經(jīng)明顯好轉(zhuǎn)，處于肝炎恢復(fù)期。主要臨床表現(xiàn)為感染、發(fā)熱、牙齦出血、貧血、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹痛、黏膜潰瘍、肺炎，侵入性真菌感染是常見的死因，特別是那些長期、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的患者，3例患者病情進展迅速，發(fā)現(xiàn)時血象即表現(xiàn)為重度貧血，骨髓穿刺活檢均示有核細(xì)胞增生極度低下，粒、紅兩系細(xì)胞增生受抑，骨髓小粒非造血細(xì)胞團比例升高，造血面積減少。3例患者均無藥物史及化學(xué)藥品接觸史，考慮此次發(fā)病與病毒感染相關(guān)可能性大，結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化檢查及骨髓穿刺活檢可明確診斷戊型病毒性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血，其中1例為乙、戊型病毒性肝炎重疊感染相關(guān)的再生障礙性貧血。該病需加強支持治療，如輸血、補液及增強免疫力等支持，治療各種可能的感染并發(fā)癥，預(yù)防巨細(xì)胞病毒的感染。2例患者診斷明確后均予丙種球蛋白10 g靜點6 d，經(jīng)積極對癥治療后，病情明顯緩解，1例患者因個人原因拒絕丙球等再障的特效治療，最終合并多重感染死亡。大劑量免疫球蛋白(HDIVIG)是近10年來治療AA的有效療法之一，其可能機制［23］包括:①清除侵入骨髓干細(xì)胞及微環(huán)境中并造成干細(xì)胞生長抑制的有關(guān)病毒;②通過免疫介導(dǎo)機制殺傷某些抑制干細(xì)胞生長的淋巴細(xì)胞克隆;③與干擾素等一類淋巴因子結(jié)合，以去除其對干細(xì)胞的抑制作用。王慧歌［24］用康力龍聯(lián)合大劑量丙種球蛋白、環(huán)孢霉素A治療慢性再生障礙性貧血32例，大劑量靜脈丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)，5 d，靜脈輸注，每月1個療程，重復(fù)2～3個療程。其療效明顯高于單用康力龍組(P＜0.05)，骨髓增生度及外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞的恢復(fù)也優(yōu)于單用康力龍組。

HAAA無明顯前驅(qū)癥狀和特殊的臨床表現(xiàn)，且常發(fā)生在肝炎的恢復(fù)期，故不易早期發(fā)現(xiàn)，且易漏診，因此對住院時間長、黃疸持續(xù)不退的肝炎患者，特別是肝炎病毒原因未明的年輕男性患者，需密切觀察一般生命體征，監(jiān)測血常規(guī)，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板計數(shù)的下降，需進一步行骨髓穿刺，及早發(fā)現(xiàn)HAAA，最大程度降低該病死亡率。

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