韓迎 （天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052）

生物技術(shù)藥物堪稱21世紀(jì)最富希望和發(fā)展?jié)摿Φ男屡d高科技藥物。它是當(dāng)今生物技術(shù)研究中最活躍的領(lǐng)域，給生命科學(xué)及生物技術(shù)帶來革命性的變化。生物技術(shù)藥物的問世，使得新藥的研制領(lǐng)域更加寬泛；生物技術(shù)藥物的發(fā)展，使得研制的新藥更加安全、可靠、高效。

1 生物技術(shù)藥物的界定

在科技發(fā)展的不同階段，從不同學(xué)科角度出發(fā)，生物技術(shù)藥物的界定會(huì)有一些變化。現(xiàn)階段，生物技術(shù)藥物是指那些把重組DNA 技術(shù)作為核心，把生物體作為原料而生產(chǎn)出來的用于預(yù)防、診斷及治療的藥物［1］。從廣義界定生物技術(shù)藥物一般是指采用生物技術(shù)生產(chǎn)出的在生物體里存在的天然活性物質(zhì)。這里包含兩個(gè)重點(diǎn)：其一是“生物技術(shù)”，包括酶工程、基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、微生物發(fā)酵工程、生物電子工程、生物材料、生物反應(yīng)器、生物信息技術(shù)與生物芯片、大規(guī)模蛋白純化制備技術(shù)等；其二是“天然活性物質(zhì)”，即生物技術(shù)藥物的來源是酵母、細(xì)菌、植物、昆蟲及哺乳動(dòng)物等各種生物體內(nèi)的特征細(xì)胞產(chǎn)物。

2 生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀 全世界第一個(gè)上市的基因治療產(chǎn)品“今又生”是在我國批準(zhǔn)誕生的［2］；全世界第一個(gè)上市的免疫隔離化細(xì)胞治療產(chǎn)品“APA－BCC”鎮(zhèn)痛微囊也是在我國批準(zhǔn)誕生的［3］。中國藥典2010年版收載的生物技術(shù)藥物品種新增數(shù)約為30%［4］，這體現(xiàn)出生物技術(shù)藥物在我國醫(yī)藥領(lǐng)域的作用日益增強(qiáng)，生物制藥產(chǎn)業(yè)在我國制藥工業(yè)中的地位日益提高［5］。

2.2 國外發(fā)展現(xiàn)狀 截至2010年6月，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）總共批準(zhǔn)了包括激素、細(xì)胞因子、重組抗體、酶及其各種長效修飾物等制品在內(nèi)的110種生物技術(shù)藥物上市［6］，這些生物技術(shù)藥物在嚴(yán)重影響人類健康的危重疾病治療中，發(fā)揮著舉足輕重的作用，生物技術(shù)藥物在國民經(jīng)濟(jì)中所占的比重不斷提升7。截至2011 年6 月，全球共批準(zhǔn)了1714項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)方案，其中進(jìn)入II、III期臨床試驗(yàn)的共300余項(xiàng)，基因治療的疾病譜也從腫瘤為主迅速擴(kuò)展到其他各種病癥，成熟的生物技術(shù)藥物已進(jìn)入“井噴”期［8－10］；體細(xì)胞治療技術(shù)，尤其是治療性細(xì)胞疫苗技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入臨床使用的成熟期［11－12］。目前，世界各國都在努力搶占生物技術(shù)高點(diǎn)。發(fā)達(dá)國家中生物技術(shù)的年增長速度是整體經(jīng)濟(jì)增長平均值的8～10倍，且該領(lǐng)域中超過60%的科研成果都集中在醫(yī)藥領(lǐng)域［13］。干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療、基因治療和細(xì)胞再生工程技術(shù)以及誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（IPS）等領(lǐng)域里的發(fā)展和突破都在加速生物制藥產(chǎn)業(yè)，向更廣闊更美好的前景發(fā)展［14－15］。應(yīng)用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)重組蛋白藥物已成為生物制藥的主流，其市場份額已經(jīng)超過全世界生物技術(shù)藥物銷售總額的2／3［16－17］。

3 生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)

與傳統(tǒng)的化學(xué)藥物不同，生物技術(shù)藥物是生物藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)理論及實(shí)驗(yàn)的發(fā)展產(chǎn)物，每一類生物技術(shù)藥物都有其各自的理論或作用機(jī)制背景，有其各自創(chuàng)新的特點(diǎn)。傳統(tǒng)化學(xué)藥物主要指小分子化合物，而生物技術(shù)藥物主要指大分子物質(zhì)，如核酸、細(xì)胞或組織、單克隆抗體、基因重組多肽、基因重組蛋白、滅活（減毒）細(xì)菌或病毒等。生物技術(shù)藥物獨(dú)特的特點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾方面［18］。

3.1 結(jié)構(gòu)確認(rèn)的不完全性 生物技術(shù)藥物的活性主要來自于其空間結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，但由于其分子量大，空間構(gòu)型復(fù)雜，現(xiàn)有分析方法不能完全確認(rèn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

3.2 種屬特異性 生物技術(shù)藥物的作用靶位主要是抗原表位或受體。不同種屬的動(dòng)物，其同類受體的功能或結(jié)構(gòu)可能存在差異，因此某種生物技術(shù)藥物可能在猴子體內(nèi)有生物活性，而在大鼠體內(nèi)無活性。

3.3 多數(shù)藥物具有多功能性 在同一生物的體內(nèi)，生物技術(shù)藥物的受體有可能廣泛分布，從而產(chǎn)生廣泛的藥理活性或毒性作用。比如：某種細(xì)胞生長因子，可能對(duì)特定類型的細(xì)胞產(chǎn)生多種不同的作用，同時(shí)對(duì)多種類型的細(xì)胞產(chǎn)生作用。因此，大多數(shù)細(xì)胞生長因子是多功能因子，藥理活性廣泛。

3.4 免疫原性 對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物來說，很多生物技術(shù)藥物是異源性大分子，動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，具備免疫原性，其誘發(fā)的免疫反應(yīng)有可能影響安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果［19］。

3.5 分泌量極低生理和藥理活性極高 多數(shù)生物技術(shù)藥物在組織內(nèi)的含量比一般內(nèi)分泌激素還要低，但其引發(fā)的生物學(xué)反應(yīng)卻會(huì)逐級(jí)放大。如干擾素的劑量是10～30μg；白細(xì)胞介素－12的劑量是0.1μg；表皮生長因子的劑量在納克水平。3.6 可獲得非天然的生理活性物質(zhì)使之成為新藥 比如人生長激素（hGH）用于侏儒癥，以前很難從人組織獲得，主要是從動(dòng)物臟器提取，由于來源困難且具有免疫抗原性，而使用上受到限制。此外，動(dòng)物臟器存在病毒污染等很多問題，對(duì)患者會(huì)造成嚴(yán)重后果。1985年，用人腦垂體提取出的人生長激素來治療侏儒癥，導(dǎo)致了克雅?。–JD）傳播，而現(xiàn)在的基因重組hGH 則沒有這種危險(xiǎn)。

3.7 可批量生產(chǎn)確保臨床和科研需要 用生物技術(shù)使多肽基因、活性蛋白能夠在微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物反應(yīng)器、動(dòng)物反應(yīng)器中得到高效表達(dá)，從而使得以前很難獲取的生理活性蛋白質(zhì)、多肽，如干擾素、細(xì)胞因子、人胰島素等能夠批量生產(chǎn)，確保臨床迫切需要；能夠提供足夠的生理活性物質(zhì)，以對(duì)其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、功能等深入研究，進(jìn)而擴(kuò)大這些活性物質(zhì)的應(yīng)用范圍。

3.8 可結(jié)構(gòu)改造進(jìn)一步提高生理活性 采用生物技術(shù)能改造內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，進(jìn)一步提高生理活性。比如把白細(xì)胞介素－2的第125位的半胱氨酸改成絲氨酸后，體內(nèi)半衰期明顯延長，從而用量降低，藥效提高。

3.9 可獲取新型化合物，拓寬藥物來源 通過生物技術(shù)，可不斷挖掘和開發(fā)更多新型生理活性物質(zhì)，并可獲得新型化合物，拓寬藥物來源。

4 生物技術(shù)藥物的發(fā)展前景

4.1 生物技術(shù)藥物的發(fā)展重點(diǎn) 新型生物技術(shù)藥物近期發(fā)展重點(diǎn)為五個(gè)類型：疫苗、反義藥物、基因治療劑、可溶性治療蛋白藥物、單克隆抗體（包括嵌合抗體、鼠源抗體和人源化抗體）［20］。

4.2 生物技術(shù)藥物的發(fā)展階段 生物技術(shù)藥物主要有三個(gè)發(fā)展階段：第一階段以國家科委以及國家生物制品研究機(jī)構(gòu)等為主體，研究項(xiàng)目主要是血液制品、肝炎疫苗等；第二階段主要是利用國外產(chǎn)品在中國不受知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的時(shí)機(jī)，以仿制藥為主；第三階段是人類基因組框架的草圖完成，人們對(duì)基因時(shí)代有良好的預(yù)期，紛紛投資于生物技術(shù)藥物。

5 生物技術(shù)藥物的主攻疾病

生物技術(shù)藥物在癌癥、遺傳性疾病、心腦血管疾病、傳染性疾病、神經(jīng)退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等幾類疾病的防治中發(fā)揮著重要乃至不可替代的作用［21－22］。

5.1 癌癥 全球癌癥死亡率居首位。癌癥是多機(jī)制復(fù)雜疾病，目前仍采用早期診斷、化療、放療等綜合手段治療。今后十年抗腫瘤生物技術(shù)藥物會(huì)急劇增加。比如：應(yīng)用基因工程抗體來抑制腫瘤；應(yīng)用導(dǎo)向IL－2受體融合毒素來治療CTCL腫瘤；應(yīng)用基因療法來治療腫瘤（如應(yīng)用γ－干擾素基因治療骨髓瘤）；應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）來抑制腫瘤血管的生長，從而阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；應(yīng)用樹突狀細(xì)胞（DC）腫瘤疫苗誘導(dǎo)自身抗腫瘤免疫反應(yīng)［23］。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的364種生物技術(shù)藥物中，有175種用于治療腫瘤。目前全世界銷量居首的4種抗腫瘤生物技術(shù)藥物是：（1）用于非霍奇金淋巴瘤的anti－CD20抗體Rituxan；（2）用于乳腺癌的anti－EGFRⅡ抗體Herceptin；（3）用于放化療后白細(xì)胞減少癥的G－CSF；（4）用于乳腺癌、肺癌和直結(jié)腸癌的anti－VEGF抗體Avastin。以上均為年銷售額突破40億美元的生物技術(shù)藥物。

5.2 遺傳性疾病 很多遺傳性疾病，比如戈謝病、血友病、肺囊性纖維化、溶酶體貯積病（黏多糖病、法布萊病）等都是難以治愈、危及生命的遺傳性疾病。治療這些疾病，只有生物技術(shù)藥物（包括重組或血源性生物技術(shù)藥物）才能治療，幾乎沒有其他類藥物可以替代。如葡糖腦苷脂酶（Cerezyme）用來治療Gaucher’s??；凝血因子Ⅶa（Novoseven）、凝血因子Ⅷ（Kogenate ReFacto）、凝血因子Ⅸ（BeneⅨ）等用來治療血友??；Pulmozyme用來治療肺囊性纖維化；Aldurazyme用來治療黏多糖貯積??；Fabrazyme用來治療法布萊病等。

5.3 心腦血管疾病 單克隆抗體用于治療冠心病的心絞痛及恢復(fù)心臟功能已經(jīng)取得成功；基因工程t－PA 及其突變體TNK－tPA、r－PA、u－PA 和葡激酶，是治療急性心肌梗死時(shí)最常用的藥物，也是具備其它類藥物所不具有的、真正能溶解血栓的有效藥物。

5.4 傳染性疾病 生物技術(shù)藥物在預(yù)防和治療傳染性疾病，特別是病毒性傳染病方面發(fā)揮了獨(dú)特的巨大作用，比如抗病毒干擾素，預(yù)防天花、流感、甲乙型肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、艾滋病等傳染病的疫苗等，都屬于生物技術(shù)藥物。

5.5 神經(jīng)退化性疾病 帕金森病、老年癡呆癥、脊椎外傷及腦中風(fēng)的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長因子（ⅠGF－1）已進(jìn)入臨床。神經(jīng)生長因子（NGF）和腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）用于治療肌萎縮硬化癥、末梢神經(jīng)炎，均已進(jìn)入臨床。

5.6 自身免疫性疾病 人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘；β－干擾素用于治療多發(fā)性硬化??；治療銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等最有效、銷量最大的藥物是anti－TNFα的抗體類藥物，如Enbre1、Humira和Remicade等。

5.7 糖尿病 目前治療糖尿病最有效、銷量最大的藥物是基因重組胰島素及其突變體。此外，肥胖癥、不育癥、骨質(zhì)疏松癥、器官移植、急慢性肝衰竭、呼吸系統(tǒng)疾病等危及人類健康的嚴(yán)重頑疾也是生物技術(shù)藥物的主攻領(lǐng)域。近年來，我國學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn)了一些新藥物靶點(diǎn)，如乳腺癌治療新靶點(diǎn)CUEDC2［24］；阻 斷 缺 血 誘 導(dǎo) 的nNOS 與PSD95 相 互 作 用 來作為治療中風(fēng)的新型靶點(diǎn)［25］；將脊髓D－型氨基酸氧化酶作為神經(jīng)源性慢性疼痛的治療靶點(diǎn)［26］。隨著我國醫(yī)學(xué)和藥學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步，生物技術(shù)藥物所覆蓋的領(lǐng)域?qū)⒂訉拸V。諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者GoldsteinJB斷言：“19世紀(jì)是以蒸汽機(jī)為代表的工業(yè)革命的世紀(jì)，20世紀(jì)是以計(jì)算機(jī)和通訊為代表的信息技術(shù)的世紀(jì)，而21世紀(jì)將是以生物技術(shù)藥物為代表的生命科學(xué)與技術(shù)的世紀(jì)”。從現(xiàn)在到將來，有關(guān)新的生物技術(shù)藥物的申報(bào)和使用將越來越多，生物技術(shù)藥物將為全人類的健康提供更多更好的保障。

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