戴雅玥，邵琳琳，馮文煥

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210008;3.南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210008)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者多伴有高脂血癥，并可能合并動(dòng)脈粥樣硬化，是心、腦血管疾病的高發(fā)人群，多需應(yīng)用調(diào)脂藥物干預(yù)。脂肪肝患者多合并肝功能異常，而肝功能異常為他汀類調(diào)脂藥物的主要副作用，脂肪肝患者能否應(yīng)用他汀類藥物一直存在爭(zhēng)議。目前越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅能有效降低脂肪肝患者血脂，還可改善肝功能，對(duì)脂肪肝有一定作用。作者現(xiàn)就他汀類藥物對(duì)NAFLD的治療綜述如下。

1 NAFLD

NAFLD是指肝組織病理學(xué)與酒精性肝病相似，除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)以及由其演變的脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化和相關(guān)肝硬化。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂等多種心血管疾病危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體聚集的綜合征，NAFLD與MS及其各個(gè)組分密切相關(guān)。張軼偉等［1］認(rèn)為，NAFLD患者不僅存在肥胖超重、脂質(zhì)代謝紊亂，而且合并高脂血癥、高血壓、高血糖等多種代謝紊亂。NAFLD患者中MS各成分的患病率明顯增高，存在MS的患者NAFLD患病率亦增高［2-3］。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，NAFLD是以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為中心環(huán)節(jié)的MS組成部分。IR、游離脂肪酸增加引起糖代謝紊亂形成第一次打擊，氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和異常的細(xì)胞因子等參與的炎癥反應(yīng)引起脂肪性肝炎形成第二次打擊，炎癥持續(xù)存在可形成進(jìn)展性肝纖維化［4-6］。近年研究顯示，NAFLD在脂肪性肝炎的基礎(chǔ)上約20%最終可進(jìn)展為肝硬化，其中30% ～40%的患者死于肝相關(guān)疾病，部分發(fā)生亞急性肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌，已成為危害人類健康的三大肝病之一［7］。近幾年NAFLD的發(fā)病率逐年升高，有流行病學(xué)研究［8］報(bào)道，目前我國(guó)NAFLD發(fā)病率約為15%。因此防治NAFLD已成為普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題，選擇療效確切且安全的藥物是十分必要的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的治療應(yīng)用比較廣泛的調(diào)脂藥物為他汀類。

2 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀等。它們通過(guò)對(duì)膽固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA還原酶的特異性競(jìng)爭(zhēng)作用，阻止HMG-CoA轉(zhuǎn)變成甲基二羥戊酸，從而減少內(nèi)源性膽固醇合成，同時(shí)代償性地增加肝臟對(duì)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的攝取，降低血膽固醇水平，防止脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，特別是阻止脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及肝纖維化。此外，他汀還具有膽固醇非依賴性的多重作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等［9-11］。他汀還可通過(guò)調(diào)控其他轉(zhuǎn)錄因子，影響肝細(xì)胞脂肪酸合成和肝細(xì)胞脂肪變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸池的大小及組成影響肝干細(xì)胞小境(niche)，由此改善肝臟對(duì)損傷刺激的反應(yīng)［12］。對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究結(jié)果顯示，他汀可通過(guò)降低膽固醇水平，抑制膽固醇修飾的hedgehog及patched-1受體活化，而hedgehog蛋白可作為活化肝星狀細(xì)胞的一個(gè)自分泌生存因子，提示通過(guò)影響sonci hedgehog(sHh)信號(hào)，他汀可能具有潛在的抗肝纖維化作用［13］。他汀類藥物可引起患者轉(zhuǎn)氨酶水平升高，肝臟損害是他汀類藥物的副作用之一［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，他汀可引起肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高或嚴(yán)重肝損傷，可能與其誘導(dǎo)甲羥戊酸或某種固醇代謝產(chǎn)物耗竭有關(guān)，補(bǔ)充甲羥戊酸可預(yù)防其肝毒性［15］。近來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，肝酶異常的患者以標(biāo)準(zhǔn)劑量使用他汀類藥物不會(huì)增加肝毒性［16］。美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)一份來(lái)自肝臟病學(xué)專家的評(píng)估［17］指出，他汀類藥物相關(guān)的氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高是不伴膽紅素增高的孤立性、無(wú)癥狀性血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常，與臨床或肝臟組織學(xué)檢查所認(rèn)為的急性或慢性肝臟損傷之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。因此，美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家認(rèn)為，他汀類藥物可安全應(yīng)用于NAFLD患者，并且長(zhǎng)期用藥者并不需要定期監(jiān)測(cè)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平和肝功能。賈繼東等［18］認(rèn)為，他汀類藥物可安全用于NAFLD/NASH患者血脂紊亂的長(zhǎng)期治療。

3 他汀類藥物對(duì)NAFLD的治療作用

3.1 阿托伐他汀(atorvastatin)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Roglans［19］發(fā)現(xiàn)，果糖誘導(dǎo)的大鼠NAFLD模型應(yīng)用阿托伐他汀，可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha，PPAP-α)及脂酰輔酶A氧化酶活性，提高肝臟脂肪酸B2氧化活性，同時(shí)肝臟脂肪含量和血漿游離脂肪均明顯降低。邢象斌等［20］的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能使高脂血癥性NASH大鼠丙二醛明顯下降，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)肥胖高脂血癥性NASH的痊愈。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)大鼠NASH的發(fā)生、進(jìn)展及其損傷過(guò)程，在改善肝臟脂質(zhì)及抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮作用［21］。

細(xì)胞研究方面，童國(guó)新等的研究表明阿托伐他汀可抑制單核-巨噬細(xì)胞引起的膠原降解和促凝作用，亦可通過(guò)羥甲戊酸途徑抑制單核-巨噬細(xì)胞的增殖［22］。金正賢等的研究提示阿托伐他汀可能通過(guò)某種機(jī)制增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子Sp1的表達(dá)和活性，誘導(dǎo)某些與糖脂代謝和抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)，從而改善IR，促進(jìn)細(xì)胞攝取、利用葡萄糖，降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制HepG2 細(xì)胞的增殖［23］。

臨床研究方面，梅蕊［24］發(fā)現(xiàn)MS肥胖患者給予小劑量阿托伐他汀治療8周后，血脂、血漿超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)顯著降低，IR改善，炎癥反應(yīng)減輕。Kiyici等［25］將 NAFLD患者分為2組，17例血脂正常的患者接受熊去氧膽酸治療，27例伴高脂血癥的患者接受阿托伐他汀治療，療程為2個(gè)月。治療后，阿托伐他汀組轉(zhuǎn)氨酶正?；俜直雀哂谛苋パ跄懰峤M，且CT示阿托伐他汀組肝臟密度增加，提示肝臟脂肪含量減少，認(rèn)為阿托伐他汀對(duì)伴高脂血癥的NASH患者有效。Georgescu等通過(guò)對(duì)48例NASH患者進(jìn)行不同藥物的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組(10 mg·d-1)血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及血清總膽固醇(total cholesterol，TC)水平顯著下降［26］，組織病理學(xué)檢查示脂肪變性明顯減輕，證實(shí)阿托伐他汀對(duì)NASH患者的治療有效，可改善生化指標(biāo)、脂肪變性及炎癥。Comez-Dominguez通過(guò)1年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，22例NAFLD伴高膽固醇血癥患者，在接受阿托伐他汀(10～80 mg·d-1，根據(jù)血清膽固醇調(diào)節(jié))治療后血清轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平均顯著下降，同時(shí)肝臟活檢有不同程度的改善［27］，表明阿托伐他汀治療NAFLD伴高脂血癥患者是有效的。戴祿壽等［28］應(yīng)用阿托伐他汀治療136例重度脂肪肝患者，治療后C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)含量下降、超氧化物歧化物(superoxide dismutase，SOD)含量增加，證明阿托伐他汀對(duì)NASH的治療作用不僅包括降脂，還能緩解炎癥反應(yīng)、抗氧化及阻止脂肪肝的進(jìn)展，其機(jī)制可能與減少腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白介 素(interleukin，IL)-6，抑制炎細(xì)胞產(chǎn)生、聚集及活化有關(guān)［29］。

3.2 辛伐他汀(simvastatin)

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀不僅能明顯降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，還能提高胰島素受體對(duì)胰島素敏感性、改善周圍組織對(duì)葡萄糖的利用、改善IR、降低CRP水平，具有抗氧化，降低斑塊脂質(zhì)中氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，降低膠原酶活性，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響血管平滑肌細(xì)胞增殖，干擾血小板聚集、凝血、纖溶過(guò)程和拮抗炎癥反應(yīng)等調(diào)脂外作用［30-33］。

閻明等在大鼠NAFLD模型中應(yīng)用辛伐他汀干預(yù)治療［34］發(fā)現(xiàn)，不僅TC和血清甘油三酸酯(triglyceride，TG)水平有效降低，血清及肝組織脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA含量降低，而且肝內(nèi)脂質(zhì)含量較對(duì)照組顯著降低，組織學(xué)接近正常。表明辛伐他汀可改善高脂血癥、減輕肝臟脂肪浸潤(rùn)，能較安全有效地用于NAFLD的治療。

臨床研究［35］證實(shí)，高劑量和低劑量的辛伐他汀均可顯著降低NAFLD患者血清TG、TC水平，且其副作用未隨劑量的增加而增加，并可通過(guò)直接或間接影響胰島素而降低高血糖，提示辛伐他汀治療NAFLD療效確切、副作用小，尤其適用于伴血糖升高者。Zafra等［36］研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可有效改善肝硬化患者氧化亞氮釋放不足的問(wèn)題，降低門靜脈壓力，改善肝臟血液循環(huán)，緩解病情。詹海勇等［37］認(rèn)為辛伐他汀能降低腹型肥胖患者NAFLD的發(fā)病率，其機(jī)制可能與辛伐他汀下調(diào)血漿Hs-CRP水平有關(guān)。

肝纖維化實(shí)質(zhì)是Ⅰ、Ⅲ型為主的膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡，在肝內(nèi)過(guò)度沉積而形成的病理性改變。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［38］表明辛伐他汀可減輕肝纖維化程度，其機(jī)制可能與抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1(transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)及Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)有關(guān)，還可能是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)表達(dá)、增加基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)表達(dá)、促進(jìn)IV型膠原(typeⅣ collagen，Ⅳ-C)降解所致［39］。Rombouts等［40］證實(shí)辛伐他汀可抑制肝臟衛(wèi)星細(xì)胞增殖和膠原穩(wěn)態(tài)水平，通過(guò)減少類脂化合物活性而延緩肝纖維化的進(jìn)程。

3.3 洛伐他汀(lovastatin)

蔣國(guó)軍等的研究結(jié)果表明ox-LDL氧化損傷可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factors-1 alpha，HIF-1α)高表達(dá)，而洛伐他汀能抑制U937細(xì)胞HIF-1α表達(dá)，減少泡沫細(xì)胞形成［41］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，鄭高利等［42］發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀低劑量(10 mg·kg-1·d-1)多次(14次)給藥對(duì)大鼠食餌性高血脂降脂無(wú)效，而大劑量(60 mg· kg-1·d-1)能夠明顯降低血清及肝臟的脂質(zhì)水平。在Triton WR 1339急性高脂模型中，洛伐他汀相對(duì)低的劑量(總劑量10～20 mg·kg-1)就有明顯的降脂效果。

臨床研究方面，有報(bào)道稱短期應(yīng)用洛伐他汀能有效調(diào)節(jié)血脂，降低 TC、TG、LDL、載脂蛋白(apoprotein，apo)B，升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、apoA，且對(duì)糖代謝無(wú)不良影響，相反伴隨脂質(zhì)紊亂的糾正更有利于血糖的改善，促使更多患者糖尿病控制達(dá)標(biāo)［43］。黃照河等的研究表明洛伐他汀能有效降低高血壓患者的血脂水平，尤其可顯著降低TC、LDL-C，但對(duì)空腹血糖和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)無(wú)明顯影響;同時(shí)，洛伐他汀可明顯降低高血壓患者空腹胰島素水平，改善IR，提高胰島素敏感性，這可能與其降低內(nèi)皮素、改善血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張小動(dòng)脈、提高胰島素受體對(duì)胰島素敏感性、改善周圍組織對(duì)葡萄糖的利用有關(guān)［44］。但陳曉平等［45］認(rèn)為2B型高脂血癥患者長(zhǎng)期使用洛伐他汀有可能導(dǎo)致高胰島素血癥，還有待進(jìn)一步研究明確。

3.4 氟伐他汀(fluvastatin)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，張曉蘭等［46］的大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示氟伐他汀治療組肝功能、血脂較模型組均有所下降，說(shuō)明氟伐他汀治療NASH有效，因此推測(cè)氟伐他汀不僅降低血脂，還可緩解炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與減少TNF-α、IL-6等因子繼而降低炎癥細(xì)胞產(chǎn)生、聚集及活化有關(guān)。李俐等［47］發(fā)現(xiàn)氟伐他汀能減少小鼠肝臟內(nèi)的膠原纖維，減輕膠原蛋白沉積，認(rèn)為氟伐他汀抑制肝膠原纖維形成的機(jī)制可能與抑制肝臟成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低肝臟膠原含量、減輕膠原沉積有關(guān)。Nakashima等發(fā)現(xiàn)氟伐他汀及其代謝物5-羥基氟伐他汀和6-羥基氟伐他汀均有顯著抗氧化作用，主要是抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成［29］。

臨床研究中，李旭東等［48］發(fā)現(xiàn)短期服用氟伐他汀即可調(diào)整血脂代謝異常，并伴hs-CRP的降低，這種作用與血脂下降無(wú)關(guān)，而與HDL-C的升高相關(guān)。另有研究［49］顯示，氟伐他汀在有效調(diào)脂的同時(shí)還能改善IR，可能與其降低內(nèi)皮素、改善內(nèi)皮功能、擴(kuò)張小動(dòng)脈、增加骨骼肌血流量、提高胰島素受體對(duì)胰島素敏感性、改善周圍組織對(duì)葡萄糖的利用有關(guān)［50］。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，他汀類藥物能改善NAFLD脂質(zhì)代謝，同時(shí)減少肝臟脂質(zhì)沉積，抑制肝臟纖維化進(jìn)展，改善肝功能、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)。他汀類藥物盡管在NAFLD治療中擁有良好前景，并且在很多臨床試驗(yàn)中被證明是安全有效的，但仍缺乏嚴(yán)密的大樣本前瞻臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。我們可以預(yù)見(jiàn)，隨著這些實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展將會(huì)為其在NAFLD患者中的應(yīng)用提供更確切的依據(jù)。

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