金學(xué)英，汪步海

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇北人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇揚(yáng)州 225001)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)Ca2+存儲(chǔ)和蛋白質(zhì)合成的主要場(chǎng)所，多種刺激(如營(yíng)養(yǎng)匱乏、乏氧、酸中毒等)可致細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡紊亂或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)堆積，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)的發(fā)生。ERS主要包括以下3種反應(yīng)［1］:未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reactive，UPR)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)(endoplasmic reticulum overload response，EOR)和固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。UPR和EOR是蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積所引起，而固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的膽固醇損耗所致。目前研究表明，ERS中UPR和EOR可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。

1 ERS中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1 UPR中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

ERS時(shí)UPR對(duì)細(xì)胞主要起保護(hù)作用，目前已知的哺乳動(dòng)物體內(nèi)UPR有3條轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:雙鏈RNA激活的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR like ER kinase，PERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、需肌醇酶1(type-I endoplasmic reticulum transmembrane protein kinase，IRE1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［2］。當(dāng)細(xì)胞處于正常狀態(tài)時(shí)，PERK、IRE1和ATF6與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucoseregulated protein78，GRP78)結(jié)合而失活，ERS時(shí)GRP78與未/錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合，PERK、IRE1和ATF6與GRP78解離而激活引起下游元件的激活進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞生存與凋亡，但PERK、IRE1和ATF6上游激活機(jī)制目前尚不明了。

PERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:ERS過(guò)程中，激活的PERK使真核翻譯起始因子-2的α亞基(eukaryotic translation initiation factor-2 alpha subunit，eIF2α)51 位的絲氨酸磷酸化而失活，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大部分蛋白質(zhì)的合成，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的堆積，但少數(shù)與應(yīng)激相關(guān)的基因如ATF4卻表達(dá)上調(diào)。激活的ATF4使與凋亡有關(guān)的C/ERB同源蛋白質(zhì)(C/ERB homologous protein，CHOP)/生長(zhǎng)抑制和 DNA損傷基因(growth arrest and DNA damage gene，GADD153)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［3］。

IRE1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:IRE1是發(fā)現(xiàn)最早也最重要的調(diào)節(jié)蛋白，具有抗凋亡和促凋亡的雙重作用［4］，主要表現(xiàn)在以下三方面:(一)活化的IRE1通過(guò)其核酸內(nèi)切酶活性剪切去除X盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP-1)mRNA的26個(gè)內(nèi)含子，使其成為成熟的mRNA，進(jìn)而翻譯出大量XBP-1蛋白。XBP-1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件(endoplasmic reticulum stress response element，ERSE)結(jié)合，誘導(dǎo) GRP78 和CHOP 基因表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)甘露糖苷酶樣蛋白(endoplasmic reticulum mannosidase-like protein，EDEM)的表達(dá)，增加錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的恢復(fù)。(二)活化的IRE1激活凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1(apoptosis signalregulating kinase 1，ASK1)及其下游靶基因氨基末端激酶(jun N-terminal kinase，JNK)和核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappaB，NF-κB)，磷酸化的JNK通過(guò)激活促凋亡因子bcl-2介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(Bcl-2 interactingmediator of cell death，BIM)并抑制抗凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(B cell leukemia-2，bcl-2)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而 NF-κB主要表現(xiàn)為促進(jìn)bcl-xl，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor associated factor，TRAF)、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)等抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄抑制細(xì)胞凋亡蛋白caspase家族成員的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。(三)活化的IRE1通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的Caspase-12凋亡通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡［5］。

ATF6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:解離的ATF6向高爾基體轉(zhuǎn)位，被核內(nèi)切酶片段1(site-1 protease，S1P)和核內(nèi)切酶片段2(site-2 protease，S2P)剪切激活后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活的ATF6可以上調(diào)與蛋白質(zhì)和脂類合成相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)基因的表達(dá)。在哺乳動(dòng)物中，UPR的啟動(dòng)依賴于ATF6的激活，激活的ATF6結(jié)合UPR靶基因的順式作用元件ERSE，上調(diào)其下游基因如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)蛋白質(zhì)的折疊［6］。同時(shí)與非折疊蛋白反應(yīng)元件及ERSRⅡ結(jié)合，誘導(dǎo)包括CHOP在內(nèi)的基因表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.2 EOR中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在ERS反應(yīng)過(guò)程中，大量糖蛋白沉積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)引起EOR、EOR和UPR相對(duì)獨(dú)立但又存在共同的信號(hào)通路。Eike等［7］報(bào)道，EOR時(shí)細(xì)胞內(nèi) Ca2+平衡紊亂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量的活性氧片段(reactive oxygen species fragment，ROS)產(chǎn)生，激活炎癥因子 NF-κB。有研究人員［8］的研究表明，IRE1在 EOR中處于中心地位，與GRP78解離后，磷酸化的IRE1聚集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor associated factor，TRAF2)而激活系列免疫相關(guān)激酶，以ASK1最為重要，形成IRE1/TRAF2/ASK1復(fù)合體，級(jí)聯(lián)激活JNK及NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生抗凋亡反應(yīng)。此外，Chen等［9］的研究表明，EOR可以促進(jìn)GRP78的表達(dá)上調(diào)及caspase-12的激活。

2 ERS與腫瘤的發(fā)生

有文獻(xiàn)［10］報(bào)道超過(guò)15%腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥相關(guān)，如胃癌可繼發(fā)于Hp感染［11］、宮頸癌常繼發(fā)于HPV16-18 感染［12］、肝癌常繼發(fā)于慢性乙型肝炎［13］等。同時(shí)有文獻(xiàn)［14］報(bào)道，在不同類型的腫瘤細(xì)胞中都存在ERS。

炎癥和ERS之間存在一定聯(lián)系。近期研究［15］表明，在腫瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)干細(xì)胞中ERS與促炎癥因子NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。一方面，EOR時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未/錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中漏出，引起線粒體中Ca2+的積聚進(jìn)而導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜去極化，中斷呼吸鏈中電子的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生并介導(dǎo)NF-κB的激活;另一方面，ERS通過(guò)PERK和IRE1α轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活介導(dǎo)NF-κB的激活，進(jìn)而激活蛋白激酶JNK。激活的NF-κB主要表現(xiàn)為三方面的作用［16］:(1)NF-κB和JNK的激活是引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，啟動(dòng)包括COX-2的促炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。(2)促進(jìn)包括 bcl-xl、TRAF、IAP在內(nèi)的抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄，抑制caspase家族成員的轉(zhuǎn)錄激活。(3)增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白cyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期中G1/S、G2/M之間的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。Deeb等［17］的研究表明，在前列腺癌中PERK通過(guò)激活的NF-κB顯著上調(diào)抗凋亡bcl-2、bcl-xl、cIAPI和生存素survivin的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。Li等［18］的研究表明，在長(zhǎng)期持續(xù)暴露于砒霜的SKH-1大鼠模型中，砒霜通過(guò)介導(dǎo)PERK和IRE1α的磷酸化激活NF-κB，進(jìn)而誘發(fā)暴露于砒霜的皮膚發(fā)生癌前病變(黑角病和角質(zhì)化)，并可能發(fā)展為基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。

腫瘤的發(fā)生是遺傳、環(huán)境和基因突變等多因素作用的結(jié)果，在腫瘤細(xì)胞中凋亡與抗凋亡的失衡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖。NF-κB的激活可以通過(guò)其抗凋亡作用介導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)，可能在腫瘤形成的過(guò)程中起重要的作用。

3 ERS與腫瘤細(xì)胞的凋亡

ERS通過(guò)多種途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡反應(yīng)，包括ERS引起的凋亡反應(yīng)和與NF-κB介導(dǎo)的抗凋亡反應(yīng)。ERS引起細(xì)胞凋亡主要有3種途徑:CHOP/GADD153通路、JNK通路、ER特有的Caspase-12通路。從ERS到凋亡典型的通路是PERK/eIF2α下游的轉(zhuǎn)錄因子GADD153/CHOP的表達(dá)。當(dāng)ERS持久存在時(shí)，激活的PERK通過(guò)eIF2α磷酸化使ATF4表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)促凋亡因子CHOP/GADD153的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。激活的IRE1和ATF6，其胞漿部分進(jìn)入核內(nèi)，與ERSE保守基序列 CCAAT(N9)GCACG中的 GCACG相連，CCAAT被NF-Y占據(jù)，啟動(dòng)CHOP/GADD153轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，通過(guò)抑制抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)上調(diào)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化損傷。Fujiwara等［19］通過(guò)對(duì)荷爾蒙抗拒的前列腺癌細(xì)胞DU145和PC3細(xì)胞的研究表明，利用siRNA干擾技術(shù)下調(diào)促凋亡因子CHOP/GADD153的表達(dá)可引起細(xì)胞凋亡。此外，IRE1信號(hào)通路可通過(guò)介導(dǎo)JNK的激活和Caspase-12的激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在非ERS時(shí)IRE1/TRAF2/Precaspase-12形成復(fù)合物，ERS時(shí)Precaspase-12與TRAF2分離而引起Caspase-12的激活，Caspase-12活化后誘導(dǎo)GRP78、GRP94等分子伴侶產(chǎn)生增加并級(jí)聯(lián)激活Caspase-9、Caspase-3和caspase-7等效應(yīng)分子，caspase-3，7，9通過(guò)線粒體途徑和死亡受體途徑誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生［20］。而有相關(guān)文獻(xiàn)［21］報(bào)道caspase-12僅存在于鋸齒動(dòng)物中，在人類，caspase-4起caspase-12的作用。Wu等［22］在食管癌細(xì)胞EC109中首次證實(shí)，腺苷可以通過(guò) CHOP和caspase-4通路誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡。

NF-κB抗凋亡作用主要表現(xiàn)在:激活的NF-κB通過(guò)上調(diào)C-IAP1、C-IAP2和生成素survivin等的表達(dá)抑制caspase的凋亡通路。一方面上調(diào)的C-IAP1和CIAP2通過(guò)與Caspase-9前體結(jié)合抑制其激活進(jìn)而阻止Caspase-3前體的激活，阻斷Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡。另一方面上調(diào)的Survivin可以作用于細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶CDK4，形成survivin/CDK4復(fù)合物，使P21從P21/CDK4復(fù)合物中釋放出來(lái)，解離的P21蛋白對(duì)細(xì)胞周期抑制作用消失并作用于Caspase-3前體，形成Procaspase-3/P21復(fù)合物，抑制Caspase-3激活引起的凋亡［23］。此外，激活的NF-κB與bcl-2上特異性的NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)錄途徑直接上調(diào)bcl-2表達(dá)阻止細(xì)胞凋亡。Hoffmann等［24］的研究表明，在高表達(dá)抗凋亡因子Bcl-2的Jurkat細(xì)胞系、乳腺癌細(xì)胞MCF-7和胰腺癌細(xì)胞L63PC，NF-κB抑制劑錦雞素可以通過(guò)抑制NF-κB的表達(dá)從而克服Bcl-2誘導(dǎo)的治療抵抗。ERS通過(guò)促進(jìn)促凋亡反應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過(guò)抗凋亡反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在不利微環(huán)境中的生存。

4 ERS與腫瘤新生血管生成

ERS時(shí)UPR可以影響血管因子的表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，Wang等［25］研究表明，由葡萄糖缺乏引起的UPR可以上調(diào)促血管生成因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、FGF2和IL6的表達(dá)并下調(diào)血管生成抑制因子 THBS1、CXCL14和 CXCL10的表達(dá)。其中VEGF是針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高，促血管生長(zhǎng)作用最強(qiáng)的有絲分裂原。Ghosh等［26］的研究表明，ERS時(shí)IRE1α-XBP1、PERK-ATF4和 ATF6α分別直接作用于VEGF基因的不同區(qū)域獨(dú)立調(diào)節(jié)VEGFA mRMA的表達(dá)。其中，PERK-ATF4途徑中 ATF4直接結(jié)合到VEGFA基因的第1個(gè)內(nèi)含子促進(jìn)VEGFA的表達(dá)，而ATF6則通過(guò)與促VEGFA受體結(jié)合促進(jìn)VEGFA的表達(dá)。在肝癌細(xì)胞中通過(guò)siRNA技術(shù)分別沉默IRE1α-XBP1、PERK-ATF4和 ATF6α 的表達(dá)，均可降低VEGFA的表達(dá)及腫瘤細(xì)胞血管的生成，而這一作用與乏氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)無(wú)關(guān)。

據(jù)報(bào)道［27］，VEGF在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，不僅是關(guān)鍵的血管形成刺激因子，同時(shí)對(duì)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用。Auf等［28］在對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制IRE1的表達(dá)可以減少腫瘤細(xì)胞新生血管形成、降低腫瘤的生長(zhǎng)速率并增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性。此外，激活的NF-κB可以通過(guò)上調(diào)環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase2，COX-2)的表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管的生成。Manu等［29］研究表明，γ-生育三稀酸通過(guò)抑制NF-κB引起COX-2的上調(diào)，減少胃癌細(xì)胞的新生血管形成以及對(duì)卡陪他濱的化療抵抗。

5 ERS分子伴侶GRP78與腫瘤的關(guān)系

GRP78在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)激活UPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤的生存和發(fā)展。激活的轉(zhuǎn)錄因子ATF6和ATF4通過(guò)上調(diào)GRP78的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的正確折疊［30］。Fasano 等［31］研究表明，降低GPR78的表達(dá)可以顯著增強(qiáng)二十二碳六烯酸(DHA)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29、HCT116和SW480的凋亡作用。Martin等［32］對(duì)黑色素瘤細(xì)胞CHL-1和WM266-4細(xì)胞的研究表明，通過(guò)RNAi干擾技術(shù)抑制GRP78的表達(dá)可以抑制芬維A酸誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外，GPR78的高表達(dá)與腫瘤的預(yù)后不良及腫瘤的治療抵抗相關(guān)。通過(guò)對(duì)乳腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)［33］，GRP78和 IRE1α 在乳腺癌患者中的表達(dá)分別高達(dá)70%和90%，而GPR78的高表達(dá)可以縮短腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。Huang等［34］研究證實(shí)，降低GRP78的表達(dá)可以增強(qiáng)塞來(lái)考昔在泌尿道上皮細(xì)胞腫瘤中的細(xì)胞毒性，降低腫瘤的抗藥性。然而Adrienne等［35］研究表明，過(guò)表達(dá)的GR78可以與PERK、ATF6、IRE1結(jié)合使其失活，抑制UPR反應(yīng)通路，對(duì)UPR起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

6 結(jié) 語(yǔ)

ERS在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中普遍存在，對(duì)細(xì)胞的生存具有雙向調(diào)節(jié)作用，既可以對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用，又可以誘發(fā)腫瘤的發(fā)生并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、發(fā)展、新生血管生成及治療抗拒性。通過(guò)抑制ERS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某種基因或蛋白的表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，成為腫瘤治療的分子靶點(diǎn)。

［1］PAHL H L.Signal transduction from the endoplasmic reticulum to the cell nucleus［J］.Physiol Rev，1999，79:683-701.

［2］FABIO M A.Targeting endoplasmic reticulum signaling pathways in cancer［J］.Acta Oncologica，2012，51:822-830.

［3］FELSD R，KOUMENISC.The PERK/eIF2alpha/ATF4 module of the UPR in hypoxia resistance and tumor growth［J］.Cancer Biol Ther，2006，5:723-728.

［4］ADRIENNE M，GORMA N，SANDRA J M，et al.Stress management at the ER:regulators of ER stress-induced apoptosis［J］.Pharmacology ＆ Therapeutics，2012，134:306-316.

［5］SHORE G C，PAPA F R，OAKES S A.Signaling cell death from the endoplasmic reticulum stress respons［J］.Current O-pinion in Cell Biology，2011，23:143-149.

［6］MAIUOLO J，BULOTTA S，VERDERIOC，et al.Selective activation of the transcription factor ATF6 mediatesendoplasmic reticulum proliferation triggered by a membraneprotein［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108:7832-7837.

［7］EIKE L，PAHL A，PATRICK A.The ER overload response:activation of NF-Κb［J］.Biochemical Sciences，1997，2(22):63-67.

［8］SHANSHAN L I，KAUFMAN R J.Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum:coordination of gene transcriptional and translational controls［J］.Genes Dev，1999，13(10):1211-1233.

［9］CHANA S，HEA FF，WANGH.Calcium entry via TRPC6 mediates albumin overload-induced endoplasmic reticulum stress and apoptosis in podocytes［J］.Cell Calcium，2011，50:523-529.

［10］BALKWILLl F，MANTOVANI A.Inflammation and cancer:back to Virchow?［J］.Lancet，2001，357(9255):539-545.

［11］HOUGHTON J，STOICOV C，NOMURA S，et al.Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells［J］.Science，2004，306(5701):1568-1571.

［12］MEURMAN J H.Infectious and dietary risk factors of oral cancer［J］.Oral Oncol，2010，46(6):411-413.

［13］SANVAL A J，YOON SK，LENCIONI R.The etiology of hepatocellular carcinoma and consequences for treatment［J］.Oncologist，2010，15:14-22.

［14］LI X M，ZHANG K Z，LI Z H.Unfolded protein response in cancer:the physician's perspective［J］.J Hematol Oncol，2011，4:8.

［15］GOODALL JC，WU C，ZHANG Y，et al.Endoplasmic reticulum stress-induced transcription factor，CHOP，is crucial for dendritic cell IL-23 expression［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(41):17698-17703.

［16］MADONNA G，ULLMAN C D，GENTILCORE G，et al.NF-κB as potential target in the treatment of melanoma［J］.J Transl Med，2012，10:53.

［17］DEEB D，GAO X，LIU Y，et al.Synthetic triterpenoid CDDO preventsthe progression and metastasis of prostate cancer in TRAMPmiceby inhibiting survival signaling［J］.Carcinogenesis，2011，32(5):757-764.

［18］LI CZ，XU JM，LI F G，et al.Unfolded protein response signaling and MAPkinase pathways underlie pathogenesis of arsenic-induced cutaneous inflammation［J］.Cancer Prevention Research，2011，4(12):2101-2109.

［19］FUJIWARA J，SOWA Y，HORINAKA M，et al.The anti-obesity drug orlistat promotes sensitivity to TRAIL by two different pathways in hormone-refractory prostate cancer cells［J］.Int J Oncol，2012，40(5):1483-1491.

［20］KUROKAWA M，KORNBLUTH S.Caspases and kinases in a death grip［J］.Cell，2009，138:838-854.

［21］HITOMI J，KATAYAMA T，EGUCHI Y，et al.Involvement of caspase-4 in endoplasmic reticulumstress-induced apoptosis and Abeta-induced cell death［J］.J Cell Biol，2004，165:347-356.

［22］WU L F，WEI B L，GUO Y T，et al.Apoptosis induced by adenosine involves endoplasmic reticulum stress in EC109 cells［J］.Int J Mol Med，2012，10:3892.

［23］SUZUKI A，SHIRAKI K.Tumor cell/dead or alive0:caspase and surviving regulate cell death，cell cycle and cell survival［J］.Histol Histopathol，2001，16(2):583-593.

［24］HOFFMANN R，von SCHWARZENBERG K.Helenalin by passes Bcl-2-mediated cell death resistance by inhibiting NF-kappa B and promoting reactive oxygen species generation［J］.Biochemical Pharmacology，2011，82(5):453-463.

［25］WANG Y，ALAM G N，NING Y.The unfolded protein response induces the angiogenic switch in human tumor cells through the PERK/ATF4 pathway［J］.Cancer，2012，72(20):5396-406.

［26］GHOSH R，LIPSON K L.Transcriptional regulation of VEGFA by the unfolded protein response pathway［J］.PLoSOne，2010，5(3):e9575.

［27］PEREIRA E R，LIAO N，NEALE G A，et al.Transcriptional and post-transcriptional regulation of proangiogenic factors by the unfolded protein response［J］.Plosone，2010，5(9):12-21.

［28］AUF G，JABOUILLE A，GUERUT S，et al.Inositol-requiring enzyme 1αis a key regulator of angiogenesis and invasion inmalignant glioma［J］.Pnas，2010，107(35):15553-15558.

［29］MANU K A，SHANMUGAM M K，RAMACHANDRAN L.First evidence thatγ-tocotrienol inhibits the growth of human gastric cancer and chemosensitizes it to capecitabine in a xenograft mouse model through the modulation of NF-κB pathway［J］.2012，15，18(8):2220-2229.

［30］KIMATA Y，KOHNO K.Endoplasmic reticulum stress-sensing mechanisms inyeast and mammalian cells［J］.Curr Opin Cell Biol，2011，23:135-142.

［31］FASANO E，SERINI S，PICCIONI E，et al.DHA induces apoptosis by altering the expression and cellular location of GRP78 in colon cancer cell lines［J］.Biochim Biophvs Acta，2012，1822(11):1762-1772.

［32］MARTIN S，HILL DS，PATONJC，et al.Targeting GRP78 to enhance melanoma cell death［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2010，23(5):675-682.

［33］SCRIVEN P，COULSON S，HAINES R，et al.Activation and clinical significance of the unolded protein response in breast cancer［J］.Br JCancer，2009，101(10):1692-1698.

［34］HUANGK U，KUO K L，CHEN SC，et al.Down-regulation of glucose-regulated protein(GRP)78 potentiates cytotoxic effect of celecoxib in human urothelial carcinoma cells［J］.PLoSOne，2012，7(3):e33615.

［35］GORMAN A M，HEALY SJ M，J?GER R，et al.Stress management at the ER:regulators of ER stress-induced apoptosis［J］.Pharmacology ＆ Therapeutics，2012，134:306-316.