孫燕，姜藻

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

胃癌嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，我國(guó)胃癌的年死亡率在各種惡性腫瘤中占首位，其防治形勢(shì)嚴(yán)峻，迫切需要新的治療方法提高療效。隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物學(xué)、分子病理學(xué)研究的深入發(fā)展，分子靶向治療成為繼手術(shù)、化療、放療后的一種新的治療手段，具有高效、低毒等特點(diǎn)。繼肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和食管癌［1］等方面取得了良好的療效后，分子靶向藥物單藥或與常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療胃癌的臨床研究也取得了可觀的進(jìn)展。作者就胃癌分子靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是特異的血管源性因子，主要通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管的通透性來(lái)誘導(dǎo)腫瘤血管生成。VEGF在胃癌組織中常高表達(dá)，與胃癌的侵襲性、臨床分期和預(yù)后有關(guān)［2-3］。VEGF抑制劑可阻斷血管生成及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腫瘤血流及營(yíng)養(yǎng)供給;同時(shí)還以?xún)?nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)增加血管通透性，促使藥物滲透至腫瘤細(xì)胞。

1.1 抗VEGF單克隆抗體

貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種人源化的抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF特異性結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，產(chǎn)生抗腫瘤血管的多種效應(yīng)。研究［4］表明，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽、順鉑及氟尿嘧啶對(duì)胃癌有一定的療效，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為12個(gè)月，中位總生存期為16.2個(gè)月。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［5］顯示，增加貝伐珠單抗后，晚期胃癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總緩解率有顯著改善。某些生物標(biāo)志物可評(píng)估貝伐單抗的療效，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療胃癌有良好的前景，不良反應(yīng)主要包括血栓形成、高血壓及穿孔，進(jìn)一步的療效和安全性有待觀察。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑

1.2.1 舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制是抑制VEGF以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β、KIT、KLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過(guò)特異性阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。Ⅱ期臨床研究［6］顯示，舒尼替尼聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者可提高客觀緩解率(41.1%vs 14.3%)。

1.2.2 索拉非尼(sorafenib) 索拉非尼是口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管上的絲氨酸、蘇氨酸及受體酪氨酸激酶，既可抑制Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可抑制VEGF和血小板源生長(zhǎng)因子受體間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Ⅱ期臨床研究結(jié)果［7］顯示，索拉非尼聯(lián)合多西他賽、順鉑治療進(jìn)展期胃癌及胃食管交界癌的緩解率為38.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，中位總生存期為14.9個(gè)月。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，與相應(yīng)配體結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變，激活TK區(qū)，C末端的酪氨酸殘基磷酸化，激活下游的多條信號(hào)通路，影響細(xì)胞的增殖、分化。EGFR在胃癌中的過(guò)表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［8］。

2.1 抗EGFR單克隆抗體

目前抗EGFR單克隆抗體主要有西妥昔單抗(cetuximab)、馬妥珠單抗(matuzumab)及帕尼單抗(panitumumab)。其中，西妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于臨床。

西妥昔單抗是人鼠嵌合型IgGl抗EGFR單克隆抗體，可與EGFR特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGFR和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α，刺激EGFR的降解，使其表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而阻斷其酪氨酸激酶磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。幾項(xiàng)臨床研究［9-11］顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療對(duì)胃癌具有良好的抗腫瘤活性，緩解率達(dá)44.1%～50.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5～8.0個(gè)月，預(yù)計(jì)中位生存期可達(dá)9.9～16個(gè)月，且EGFR陽(yáng)性的胃癌患者預(yù)后更好。目前正在進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合順鉑、卡培他濱一線治療晚期及轉(zhuǎn)移性胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑

抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ATP與TKD的結(jié)合，抑制受體酪氨酸激酶殘基的自我磷酸化，從而阻斷EGFR介導(dǎo)的下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終抑制腫瘤細(xì)胞的增生。厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是目前主要的抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑。這兩者單藥治療晚期胃癌患者的療效有待進(jìn)一步研究［12］。

2.3 人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)抑制劑

HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，人類(lèi)EGFR家族成員之一。HER-2在胃癌組織中常過(guò)表達(dá)，與胃癌的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［13］。

2.3.1 抗HER-2單克隆抗體 曲妥珠單抗(trastuzumab)是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，能與HER-2受體結(jié)合，干擾其自身磷酸化，通過(guò)一系列作用攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞，遏制腫瘤轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［14］顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的晚期胃癌患者療效顯著，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為16個(gè)月，客觀緩解率為59.1%。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［15］也顯示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療，中位總生存期分別是13.8個(gè)月和11.1個(gè)月，客觀緩解率分別為47.3%和34.5%。ToGA試驗(yàn)確立了曲妥珠單抗在治療胃癌中的地位，使其成為HER-2陽(yáng)性患者的重要治療藥物。

2.3.2 新型雙向酪氨酸激酶抑制劑 拉帕替尼(lapatinib)是一種口服的EGFR/HER-2雙受體酪氨酸激酶抑制劑。它既可抑制EGFR和HER-2的胞內(nèi)段ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，還可與EGFR和HER-2的同、異質(zhì)二聚體結(jié)合，阻斷下游信號(hào)通路。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［16］表明，拉帕替尼用于晚期胃癌有一定療效，47例患者中，4例(9%)完全緩解，1例(2%)未完全緩解，無(wú)進(jìn)展生存期為2個(gè)月，中位生存期為5個(gè)月。目前正在進(jìn)行拉帕替尼聯(lián)合XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)一線治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究。

3 細(xì)胞周期抑制劑

研究［17］表明，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(cyclindependent kinase，CDKs)是調(diào)控細(xì)胞周期的一個(gè)蛋白家族，在胃癌組織中過(guò)表達(dá)。CDK可磷酸化關(guān)鍵的調(diào)節(jié)底物，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期各相進(jìn)程，引起細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，所以可通過(guò)抑制CDK來(lái)治療胃癌。

夫拉平度(flavopiridol)是一種半合成黃酮類(lèi)CDK抑制劑，是最早用于臨床試驗(yàn)的細(xì)胞周期抑制劑。該藥可廣泛地抑制信使RNA分子，使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化信息不能傳遞給核糖體，導(dǎo)致某種蛋白質(zhì)的生產(chǎn)停止，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖。夫拉平度與細(xì)胞毒化療藥物的聯(lián)合具有一定的應(yīng)用前景。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)能降解血管基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)皮細(xì)胞從血管壁上脫落，形成新生血管，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，故MMP抑制劑能抑制腫瘤血管生成。目前認(rèn)為MMP-2和MMP-9與胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切［18-19］。

馬立馬司他(marimastat)是一種口服的MMP抑制劑。臨床研究［20］表明，馬立馬司他能明顯延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間，且對(duì)接受過(guò)化療的患者療效更加顯著。該藥具有不良反應(yīng)小和患者耐受性好等特點(diǎn)，在抗腫瘤方面具有良好的應(yīng)用前景。目前該藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

5 蛋白酶抑制劑

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在胃癌組織中高表達(dá)，能夠刺激腫瘤細(xì)胞增殖，降低放、化療的療效。蛋白酶體抑制劑可抑制NF-κB的激活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物和放療的敏感性。

硼替佐米(bortezomib)是一種蛋白酶抑制劑，可抑制26S蛋白酶體活性，該蛋白降解途徑被阻斷后，細(xì)胞內(nèi)包括NF-κB及其抑制蛋白在內(nèi)的很多重要蛋白出現(xiàn)代謝紊亂，從而激活多條細(xì)胞凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，硼替佐米是治療晚期胃癌的潛在分子靶向藥物［21］。

6 其 他

6.1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素抑制靶點(diǎn)

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin inhibition，mTOR)是一個(gè)高度保守的絲氨酸-蘇氨酸激酶，為磷酸酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信號(hào)通路下游的一個(gè)重要效應(yīng)蛋白［22］，此信號(hào)通路于胃癌中高度激活，調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等生物學(xué)過(guò)程。

依維莫司(everolimus)是一種口服的雷帕霉素衍生物，可阻止mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，導(dǎo)致G0/G1停滯，抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程［23］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究［24］顯示，依維莫司單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的抗腫瘤活性值得肯定，疾病控制率達(dá)56%(39/53)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.7個(gè)月，中位總生存期為10.1個(gè)月。目前正在進(jìn)行該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

6.2 環(huán)氧合酶-2抑制劑

研究［25］表明，環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)在胃癌組織和癌前病變中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)，與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。塞來(lái)昔布(celecoxib)是高度選擇性COX-2抑制劑，有Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，塞來(lái)昔布可降低局部晚期胃癌的發(fā)病危險(xiǎn)性。

6.3 胃泌素免疫原

人類(lèi)胃癌組織過(guò)表達(dá)胃泌素基因和受體。胃泌素激素營(yíng)養(yǎng)體外胃癌，抗胃泌素抗體可抑制增殖和轉(zhuǎn)移。G17DT是一種胃泌素免疫原，產(chǎn)生抑制胃泌素增長(zhǎng)的抗體。相關(guān)研究［26］顯示，G17DT聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶治療轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的胃癌患者的總緩解率為30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，中位總生存期為9.0個(gè)月，且免疫應(yīng)答者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期比不應(yīng)答者更長(zhǎng)。

7 結(jié) 語(yǔ)

化療聯(lián)合分子靶向治療可以改善胃癌治療的療效，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，是治療胃癌的新途徑。存在的問(wèn)題:(1)胃癌分子靶向藥物的臨床研究期待明確的Ⅲ期臨床研究結(jié)果;(2)胃癌的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，對(duì)單一靶點(diǎn)的治療可能療效有限;(3)靶向藥物與化療組合的最佳方案;(4)靶向藥物治療的耐藥機(jī)制。這些問(wèn)題是進(jìn)一步研究的空間。

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