莊燕，常寧，王醒

(江蘇省中醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇南京 210029)

膿毒癥是由感染因素導致的全身炎癥反應(yīng)綜合征。感染因素導致機體過度的、失控的炎癥反應(yīng)，其進行性加重可導致多器官功能不全甚至多器官功能衰竭［1］。膿毒癥是內(nèi)、外科危重癥患者的常見并發(fā)癥，若控制不佳，疾病進一步發(fā)展可導致膿毒癥休克和多器官功能不全，是導致危重癥患者死亡的常見原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)生發(fā)展不依賴于病原微生物及其毒素，其啟動機制是大量參與炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)。如何有效地控制炎癥反應(yīng)對膿毒癥的治療至關(guān)重要。腎上腺皮質(zhì)激素的使用在膿毒癥的治療中已有30多年歷史，但是一直存在不少爭議［2］。早年的薈萃研究發(fā)現(xiàn)大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療嚴重膿毒癥并無益處［3-4］，有研究發(fā)現(xiàn)患者可以從小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療中獲益［5-6］，但是亦有研究發(fā)現(xiàn)小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不能降低患者的病死率［7］。所以目前指南僅推薦在成年膿毒癥休克患者對容量復蘇和血管活性藥物反應(yīng)差時靜脈給予氫化可的松［8］。這就存在一個問題:小劑量腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的有效性到底如何?作者薈萃10余年小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究，以評價小劑量皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標準

1.1.1 研究類型 比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究，所有文獻均為公開發(fā)表的一次性文獻，要求資料完整，無論是否采用盲法。語種為英文。排除文獻資料不全、無法獲得全文、效應(yīng)指標不全、重復發(fā)表的文獻。

1.1.2 研究對象 給予小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的患者，且研究終點包括死亡率、休克逆轉(zhuǎn)率以及消化道出血發(fā)生率。

1.1.3 干預措施 治療組給予小劑量皮質(zhì)激素，劑量標準為氫化可的松的用量或相當量＜1 000 mg·d－1。對照組給予其他有效藥物或安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為兩組患者死亡率，次要指標為7～28 d的休克逆轉(zhuǎn)(指血流動力學狀態(tài)穩(wěn)定至少24 h)率以及小劑量激素治療期間消化道出血的發(fā)生率。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed(1996年1月至2011年12月)、ScienceDirect(1996年 1月至 2011年 12月)、Embase(1996年1月至2011年12月)、Ovid(1996年1月至2011年12月)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料數(shù)據(jù)庫(1996年至2011年)中比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究。檢索詞為“steroids”、“hydrocortisone”、“corticosteroids”、“sepsis”、“septic shock”、“septicemia”。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名評價者按入選及排除標準篩查文獻，結(jié)果不一致時通過討論決定。對所有入選文獻進行質(zhì)量評價，評價方法采用Jadad評分法［9］。文獻質(zhì)量評分3分以上的文獻質(zhì)量較高，納入研究。按照預先設(shè)計的表格對數(shù)據(jù)進行提取，具體資料包括第一作者、發(fā)表年份、基礎(chǔ)疾病及用藥情況、死亡、休克改善和消化道出血的發(fā)生人數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Review Manager 4.2.9進行分析。計數(shù)資料采用相對危險度(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。對臨床研究的結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，當存在異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析;不存在異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型進行分析。采用倒漏斗圖檢驗文獻發(fā)表偏倚，如果漏斗圖不對稱或不完整則提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價

納入本Meta研究的比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究共5項，均為英文，研究的特點見表1。研究共納入928例患者，其中治療組共471例，對照組457例。

表1 納入研究文獻基本特征Tab 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.2 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對死亡率影響的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對患者死亡率的影響如圖1所示。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不能降低患者住院死亡率(OR值為0.77，95%CI為0.50～1.19，P=0.25)。

圖1 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對死亡率影響的森林圖Fig 1 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on mortality

2.3 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者休克逆轉(zhuǎn)情況的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療逆轉(zhuǎn)膿毒癥患者休克狀況的結(jié)果如圖2所示。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組而言，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療可以明顯提高治療組患者的休克逆轉(zhuǎn)率(OR值為1.74，95%CI為1.06 ～2.85，P=0.03)。

圖2 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克時休克逆轉(zhuǎn)情況的森林圖Fig 2 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on shock-reversal

2.4 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血發(fā)生率的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血的發(fā)生率如圖3所示。Meta分析顯示，與對照組相比，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不增加患者消化道出血發(fā)生率(OR值為1.17，95%CI為0.66～2.06，P=0.59)。

2.5 文獻發(fā)表偏倚的評估

從圖4可以看出，納入Meta分析的5項研究的效應(yīng)點大致呈以合并效應(yīng)量為中心、大體對稱分布的倒漏斗型，但是本薈萃所納入的研究數(shù)目較少，所以并不 能排除文獻發(fā)表偏倚。

圖3 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血發(fā)生率的森林圖Fig 3 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on morbility of gastro-intestinal bleeding

圖4 文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of shock-reversal for all studies included in the meta-analysis

3 討 論

對5項隨機對照臨床研究的結(jié)果進行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克并不能降低患者住院死亡率，但可以提高休克逆轉(zhuǎn)率，且不增加消化道出血發(fā)生率。

膿毒癥是感染導致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其發(fā)生、發(fā)展過程中存在毛細血管內(nèi)微血栓形成，微循環(huán)動靜脈短路開放，從而影響組織灌注，導致臟器功能不全。即感染因素導致內(nèi)毒素攻擊，激活細胞與體液免疫，使得內(nèi)源性炎性介質(zhì)和細胞因子過量釋放從而引起全身炎癥反應(yīng)，形成微循環(huán)障礙甚至頑固的低血壓，最終造成多臟器功能失調(diào)綜合征乃至多臟器功能衰竭［1］。據(jù)此，治療膿毒癥的關(guān)鍵在于早期阻斷炎癥介質(zhì)的“瀑布樣反應(yīng)”并積極處理隨后發(fā)生的臟器功能不全。腎上腺糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎癥作用，這就使得腎上腺糖皮質(zhì)激素被引入膿毒癥休克的治療。盡管30年前即開始應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥，但是對該治療的爭論從未停止［2］。早期腎上腺糖皮質(zhì)激素治療以短程大劑量為主，但隨后研究并未證實這種方法能改善患者生存率，并發(fā)現(xiàn)與激素治療有關(guān)的重復感染導致病死率增加。隨后有臨床研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者給予長程小劑量氫化可的松可較早逆轉(zhuǎn)休克并降低病死率［5-6］，但是2008年氫化可的松治療膿毒癥休克的歐洲多中心研究(CORTICUS)［7］發(fā)現(xiàn)，不論患者腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)如何，應(yīng)用小劑量氫化可的松盡管可以較快逆轉(zhuǎn)休克，但對膿毒癥休克患者28 d病死率無明顯影響，可能與糖皮質(zhì)激素使重復感染和新發(fā)感染增加有關(guān)。有研究認為嚴重膿毒癥時存在相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全或者系統(tǒng)炎癥反應(yīng)誘發(fā)的糖皮質(zhì)激素受體抵抗［12，14］，這就為小劑量腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用提供了依據(jù)。鑒于以上研究結(jié)果的不一致，目前指南僅推薦在成年膿毒癥休克患者對容量復蘇和血管活性藥物反應(yīng)差時靜脈給予氫化可的松［8］。本薈萃分析納入928例患者，其中治療組共471例，對照組457例，結(jié)果顯示小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療有助于逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克患者的休克狀態(tài)，但是并沒有降低患者的死亡率，這和指南的推薦意見是一致的。但是本薈萃僅納入了小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究，腎上腺皮質(zhì)激素治療后較高的休克逆轉(zhuǎn)率是否是劑量相關(guān)的則需要進一步的臨床研究。

眾所周知，腎上腺皮質(zhì)激素的使用會導致感染風險增加、消化道出血、獲得性肌病及代謝紊亂等，而消化道出血是糖皮質(zhì)激素治療最常見的并發(fā)癥，在危重患者的發(fā)生率更高，且嚴重的消化道出血明顯增加膿毒癥休克患者的死亡率。本研究分析了小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克時消化道出血的發(fā)生率，結(jié)果表明，與對照組比較，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素并沒有增加治療組消化道出血的發(fā)生率。這就表明，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的安全性遠比想象的高。

這就給臨床膿毒癥患者的治療提供了一種可能:既然小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不一定增加消化道出血的發(fā)生，是否可以在患者出現(xiàn)對容量復蘇和血管活性藥物反應(yīng)差之前即在休克治療早期便給予腎上腺皮質(zhì)激素呢?因為雖然研究表明小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并沒有降低患者的死亡率，但是加快逆轉(zhuǎn)患者的休克狀態(tài)對改善臟器血供、保護臟器功能是有益的。而這種臟器功能的維持也為更佳的臨床治療效果提供了可能。

Meta分析是對一次文獻進行的統(tǒng)計研究，鑒于每個研究的詳細資料不能完全獲得，特別是入選患者的基礎(chǔ)資料是否一致不能確定，所以可能會影響研究結(jié)果的可靠性。本研究納入的研究中樣本基礎(chǔ)情況不一，且腎上腺糖皮質(zhì)激素治療的劑量及療程也很不相同，會影響本薈萃研究的結(jié)果。另外是否僅如指南推薦那樣，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療只適合存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不全的患者，還是可以在所有患者中應(yīng)用，仍需更多的臨床研究來證實;小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的應(yīng)用時機、劑量及療程也需更多的臨床研究。

［1］FRY D E.Sepsis，systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction:the mystery continues［J］.Am Surg，2012，78(1):1-8.

［2］KEH D，WEBER-CARSTENS S，AHLERS O.Adjunctive therapies in severe sepsis and septic shock:current place of steroids［J］.Current Infectious Disease Reports，2008，10:354-361.

［3］CRONIN L，COOK D J，CARLET J，et al.Corticosteroid treatment for sepsis:a critical appraisal and meta-analysis of the literature［J］.Crit Care Med，1995，23:1430-1439.

［4］LEFERING R M，NEUGEBAUER E.Steroid controversy in sepsis and septic shock:a meta-analysis［J］.Crit Care Med，1995，23:1294-1303.

［5］ANNANE D，BELLISSANT E，BOLLAERT P E，et al.Corticosteroids for severe sepsis and septic shock:a systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2004，329:480-488.

［6］MINNECI P C M，DEANS K J M，BANKS S M P，et al.Metaanalysis:the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose［J］.Ann Intern Med，2004，141:47-56.

［7］SPRUNG C L，ANNANE D，KEH D，et al.Hydrocortisone therapy for patients with septic shock［J］.N Engl J Med，2008，358:111-124.

［8］DELLINGER R P，LEVY M M，CARLET J M，et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008［J］.Crit Care Med，2008，36:296-327.

［9］JADAD A R，MOORE R A，CARROLL D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary［J］.Control Clin Trials，1996，17(1):1-5.

［10］BOLLAERT P E，CHARPENTIER C，LEVY B，et al.Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone［J］.Crit Care Med，1998，26:645-650.

［11］BRIEGEL J，F(xiàn)ORST H，HALLER M，et al.Stress doses of hy-drocortisone reverse hyperdynamic septic shock:a prospective，randomized，double-blind，single-center study［J］.Crit Care Med，1999，27:723-732.

［12］ANNANE D，SEBILLE V，CHARPENTIER C，et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock［J］.JAMA，2002，288:862-871.

［13］OPPERT M，SCHINDLER R，HUSUNG C，et al.Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock［J］.Crit Care Med，2005，33:2457-2464.

［14］MARIK P E.Critical illness-related corticosteroid insufficiency［J］.Chest，2009，135:181-193.