張苗，朱微，劉佳，邢昌贏

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腎臟科，江蘇南京 210008;2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，江蘇南京 210008)

原發(fā)性腎病綜合征(NS)最基本特征是大量蛋白尿(≥3.5 g·d-1)，首選治療藥物是糖皮質(zhì)激素，但是部分NS患者對糖皮質(zhì)激素呈依賴性(激素治療有效，但撤藥過程中復(fù)發(fā)2次或以上)或抵抗性(應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1 mg·kg-1·d-1治療達(dá)12周，無效)，被稱為難治性 NS［1-2］。咪唑立賓(mizoribine，MZR)作為一種免疫抑制劑主要用于器官移植排斥反應(yīng)，也用于治療狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，近來有用于治療原發(fā)性腎炎的報(bào)道。在此，我們報(bào)道應(yīng)用MZR治療難治性原發(fā)性NS的觀察結(jié)果。

1 對象與方法

1.1 觀察對象

根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，2008年6月至2010年7月我們收治難治性原發(fā)性NS患者11例，其中男2例，女9例;年齡23～66歲，平均34.3歲。全部患者接受經(jīng)皮腎穿刺活檢，病理類型為系膜增生性腎炎(MsPGN)2例，膜性腎病(MN)2例，IgA腎病(IgAN)7例。

1.2 治療方法

MZR(日本旭化成制藥株式會(huì)社，商品名:布累迪寧)150 mg每日1次或分3次口服，療程6個(gè)月。口服潑尼松(PSL)0.8～1 mg·kg-1·d-1維持8～12周，以后每2周減原劑量的10%，減至30～40 mg·d-1，繼續(xù)服用4～6周后每周減5 mg。高凝患者加用抗凝治療，血脂升高患者加用降脂藥物。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

完全緩解:24 h尿蛋白≤0.3 g，血清白蛋白≥35 g·L-1，血肌酐正常。部分緩解:24 h尿蛋白較基礎(chǔ)值減少50%以上且＜3.5 g，血清白蛋白≥30 g·L-1，血肌酐正常。無效:尿蛋白定量＞2.1 g·L-1或下降未達(dá)到50%，NS癥狀未緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

與治療前比較，治療3、6個(gè)月患者24 h尿蛋白定量均明顯降低，血清白蛋白明顯升高(P＜0.05)。血肌酐治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 MZR治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較±s，n=9)

表1 MZR治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較±s，n=9)

a與治療前相比，P＜0.05

個(gè)月觀察指標(biāo) 治療前 治療3個(gè)月 治療6 24 h尿蛋白定量/g 3.36±0.44 2.03±0.92a1.18±0.80a血清白蛋白/g·L-1 27.5±3.73 33.0±2.12a34.1±1.80a血肌酐/μmol·L-1 99.7±5.93 87.3±6.93 98.2±7.14血總膽固醇/mmol·L-17.82±1.62 6.54±0.95a7.22±0.53a

2.2 臨床緩解率

根據(jù)完全緩解與部分緩解的病例總和除以病例總數(shù)計(jì)算得出治療有效率。MZR治療6個(gè)月時(shí)患者的總有效率為55.6%。各病理類型的有效率分別為:MsPGN 50%，MN 50%，IgAN 60%。全部病例中，MZR 150 mg每日分3次用藥的7例患者有效率為42.9%，其余每日1次用藥患者的有效率為100%。

2.3 激素減量效果

本研究中，患者激素使用量與治療前的(50.0±6.12)mg·d-1相比較，治療3個(gè)月為(38.9±8.21)mg·d-1(P＜0.05)，治療6個(gè)月為(20.8±8.01)mg·d-1(P＜0.05)，均按計(jì)劃順利減量。

2.4 不良反應(yīng)

本研究中未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害及其他不良反應(yīng)。

3 討 論

糖皮質(zhì)激素是治療NS的主要藥物，病理類型為微小病變型腎病(MCD)或MsPGN的大部分患者對激素敏感，小部分表現(xiàn)為難治性NS。而病理類型為MN、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、IgAN的患者激素治療效果往往不理想，為難治性NS。治療這類NS患者常常需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑［4］。

MZR是1971年在霉菌Eupenicillum Brefeldianum培養(yǎng)物中提取的咪唑類核苷，相對分子質(zhì)量為259.22。進(jìn)入機(jī)體后，被腺苷激酶磷酸化而變成有活性的磷酸化物。通過非競爭性抑制肌苷酸脫氫酶與尿苷酸合成酶，從而抑制嘌呤合成過程中的肌苷酸(IMP)、鳥苷酸(GMP)途徑，抑制 RNA和 DNA合成［5-6］。

近年來，國內(nèi)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，MZR通過上調(diào)p27 Kipl的蛋白表達(dá)，有效抑制系膜細(xì)胞增生，作用時(shí)相在G1/S期轉(zhuǎn)化，即阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期［7］。此外，也有國內(nèi)報(bào)道表明，MZR能明顯抑制急性Thy1腎炎大鼠系膜細(xì)胞增殖，減少尿蛋白，其對急性Thy1腎炎的治療作用至少部分是通過下調(diào)血小板源生長因子-β的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［8］。MZR對尿蛋白的降低作用最初在國外得到了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證［9］，據(jù)報(bào)道，在臨床上MZR對激素抵抗性NS和依賴性NS也是有效的免疫抑制劑［10］。最近研究發(fā)現(xiàn)，MZR的治療效果與其血藥濃度有關(guān)，MZR的標(biāo)準(zhǔn)用藥方法基本上為每日150 mg分3次用藥，在此用藥方法時(shí)得到的MZR血藥濃度Cmax大致為0.6 μg·ml-1。然而，MZR 阻礙人體淋巴細(xì)胞反應(yīng) 50% 時(shí)的血藥濃度為 1.0 μg·ml-1［11］，因此每日150 mg分3次用藥時(shí)達(dá)不到有效的血藥濃度［12］。另外，關(guān)于血藥濃度和治療效果，MZR通過14-3-3蛋白的新作用受到了廣泛關(guān)注。有體外研究確認(rèn)由于MZR和14-3-3蛋白的相互作用，通過糖皮質(zhì)激素受體的激素增強(qiáng)作用，實(shí)現(xiàn)此效果需要2.6 μg·ml-1以上的血藥濃度［13］。本研究中，通過 MZR 150 mg每日1次或分3次用藥，患者的蛋白尿均得到了明顯的改善，治療6個(gè)月患者的總有效率為55.6%，此結(jié)果顯示MZR與口服環(huán)磷酰胺(CTX)治療難治性NS的有效率(59%)大致相同［14］。從本研究MZR 150 mg每日1次與分3次用藥患者的總有效率以及24 h尿蛋白平均減少率的結(jié)果看，每日1次用藥比分3次用藥有效性明顯提高。

從病理類型來看，本研究中MZR治療IgAN患者的有效率為60%，顯示了MZR治療IgAN的可能性，這與最近國內(nèi)研究報(bào)告MZR和氯沙坦治療IgAN均有降低蛋白尿、穩(wěn)定腎功能作用［15］的結(jié)論是一致的。

在腎功能保護(hù)上，MZR對腎間質(zhì)的纖維化有抑制作用［16-17］。MZR通過抑制 IMPDH而增加細(xì)胞內(nèi)ATP，改善小胞體壓力，促使腎小球上皮細(xì)胞Nephrin的生產(chǎn)增強(qiáng)。此外，也有MZR通過恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)能量平衡來改善、維持腎小球基底膜形態(tài)的報(bào)道［18］。本研究中沒有發(fā)現(xiàn)患者腎功能低下，因此推測在治療期間MZR在腎功能保護(hù)上也發(fā)揮了其相應(yīng)的作用。

然而，本研究還存在不足之處，如觀察期不夠長、沒有足夠的觀察病例與未設(shè)對照組。但是在目前國內(nèi)缺乏大樣本和前瞻性研究的情況下，本研究為臨床醫(yī)生初步提供了治療原發(fā)性難治性NS有效用藥的選擇。

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