李 瑋，袁岳沙 （長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434000）

臨床低溫治療的應(yīng)用和研究由來(lái)已久，根據(jù)低溫的程度，國(guó)際上一般將降溫至33～35℃定義為淺低溫，28～33℃為中度低溫，17～27℃為深度低溫，2～16℃為超深低溫，前二者合稱為亞低溫。研究表明，溫度每降低1℃，腦組織代謝率降低6%～7%。低溫已廣泛應(yīng)用于心外科和神經(jīng)外科手術(shù)中，并有較好的腦保護(hù)作用，但體溫低于28℃時(shí)，常誘發(fā)心律失常、凝血障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此從80年代起，已很少采用深低溫。80年代末，研究發(fā)現(xiàn)腦溫下降2～3℃ （亞低溫）對(duì)缺血性腦損傷也有保護(hù)作用，且無(wú)深低溫所致的各種并發(fā)癥，使低溫治療重新引起人們的興趣。近幾年，國(guó)外率先開始使用亞低溫 （30～35℃）治療腦缺血、腦缺氧和腦出血病人，發(fā)現(xiàn)低溫 （32.5～35℃）療法可降低重型顱腦外傷患者的顱內(nèi)壓和腦卒中患者的病死率，取得了令人囑目的研究成果。近年來(lái)，亞低溫療法對(duì)缺氧缺血性腦損傷的顯著保護(hù)作用已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，并在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用也越來(lái)越多，其主要適應(yīng)證包括新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）、壞死性小腸結(jié)腸炎、心肺復(fù)蘇后、顱腦創(chuàng)傷等。而對(duì)于早產(chǎn)兒，這些方面的研究則較少。現(xiàn)就低溫療法在足月兒及早產(chǎn)兒疾病的應(yīng)用及需要解決的問題做一綜述。

1 低溫療法的治療機(jī)制

目前，低溫療法的作用機(jī)制尚不十分明確。有研究表明亞低溫可通過阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，從而減少顱腦損傷范圍［1］。具體來(lái)說(shuō)可能與下述機(jī)制有關(guān)：①低溫可降低腦對(duì)葡萄糖和氧的代謝速率，減少缺血期三磷酸腺苷 （ATP）丟失和乳酸堆積，降低氧需、氧耗，改善腦組織的供氧關(guān)系，減少腦血流量，降低顱內(nèi)壓［2］。②低溫抑制花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶途徑代謝及血栓素A2的產(chǎn)生，調(diào)整腦內(nèi)前列腺素及血栓素A2間的平衡，從而改善腦再灌注微循環(huán)，阻斷或延遲繼發(fā)性能量衰竭。③低溫可抑制腦內(nèi)谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及其對(duì)神經(jīng)元受體介導(dǎo)的興奮性毒性作用，并可緩解鈣離子等異常轉(zhuǎn)移，抑制鈣離子超載及其激活的破壞性酶反應(yīng)［3］。④大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，低溫療法能減少丙二醛的產(chǎn)生，防止脂質(zhì)過氧化。同時(shí)低溫可減少可溶性細(xì)胞間粘液分子－1（sICAM）、粘附因子及趨化因子的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)，減少組織損傷。但也有報(bào)告表明低溫療法的神經(jīng)保護(hù)作用與增加TNF－a、IL－11濃度有關(guān)［4］。亞低溫還可通過調(diào)控p53、Bcl2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。⑤其他：亞低溫還可保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫；改變遺傳信息的傳遞，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的恢復(fù)；減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)；減輕彌漫性軸索損傷。

2 低溫療法的實(shí)施措施

目前新生兒降溫方式主要有3種：選擇性頭部降溫、全身降溫和頭部降溫聯(lián)合輕度全身降溫。3種方法均有報(bào)道，哪種方法更佳仍存在爭(zhēng)議。選擇性降低腦部溫度，既避免了全身降溫導(dǎo)致硬腫癥的發(fā)生，又可達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的目的，其腦保護(hù)作用可能與降低ET－l及NSE水平有關(guān)。但要降低深部皮質(zhì)和丘腦溫度2～3℃，則腦表面溫度可能需要降低10℃左右。因此選擇性頭部降溫能否有效降低深部腦組織溫度，達(dá)到與全身性亞低溫同等的神經(jīng)保護(hù)作用尚有爭(zhēng)議。

全身降溫可利用被動(dòng)冷卻法或冰毯機(jī)使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經(jīng)濟(jì)方便，便于行EEGs檢查，較易使腦部溫度降低至目標(biāo)溫度，但由于腦內(nèi)溫度梯度消失而可能存在較多潛在性不良反應(yīng)。

頭部低溫聯(lián)合輕度全身低溫，即頭部低溫通過低溫帽獲得，同時(shí)應(yīng)用遠(yuǎn)紅外線控制全身降溫程度。這樣既可降低大腦深部溫度 （33～34℃），又不至全身溫度過低 （34～35℃），目前認(rèn)為此法為比較理想的降溫方法。

3 低溫療法在足月兒及早產(chǎn)兒疾病中的應(yīng)用

3.1 新生兒窒息的低溫治療

新生兒窒息是出生后最常見的緊急情況，必須積極搶救和正確處理，以降低新生兒死亡率及預(yù)防遠(yuǎn)期后遺癥。在臨床上對(duì)新生兒窒息復(fù)蘇后的治療主要強(qiáng)調(diào)支持療法，而很少針對(duì)預(yù)防或阻止窒息后神經(jīng)毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的治療。低溫療法最早于上世紀(jì)50年代用于新生兒窒息，如今已有大量臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，治療性低溫確實(shí)可有效地減輕窒息后的再次神經(jīng)系統(tǒng)損傷，顯著改善新生兒窒息的預(yù)后。1824年Edwards提出治療性低溫可能對(duì)圍生期窒息有潛在性益處。1962年Westin等證實(shí)對(duì)圍生期窒息的新生小貓施以低溫療法可以延長(zhǎng)其死亡時(shí)間。然而1976年Oates和Harvey發(fā)現(xiàn)治療性低溫對(duì)于圍生期窒息的小兔并無(wú)明顯作用，并且由于寒冷應(yīng)激對(duì)于早產(chǎn)兒存在不良影響，這使得研究人員不再對(duì)低溫治療圍生期腦損傷感興趣。直至1987年Busto等在成年老鼠上做實(shí)驗(yàn)，重新引入了亞低溫這一概念。當(dāng)時(shí)，治療性低溫被列為溺水或急性腦病綜合征的兒童重癥監(jiān)護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理項(xiàng)目之一。1993年Yager等使出生后7天的Rice／Vannucci小鼠模型短期內(nèi)吸入少許FiO2，然后結(jié)扎單側(cè)頸動(dòng)脈，從而造成單側(cè)缺血缺氧性腦損傷，隨后予以低溫療法，發(fā)現(xiàn)亞低溫可以減輕缺血后腦損傷。1996年Mansfield等通過在出生后21d的自由落體小鼠損傷模型上做實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)亞低溫可以減輕腦水腫。但Yager和Mansfield的試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)亞低溫能改善損傷后的長(zhǎng)期預(yù)后。而2005年Ohmura等發(fā)現(xiàn)為期72h的低溫治療可對(duì)Rice／Vannucci小鼠產(chǎn)生永久性保護(hù)作用，這些研究結(jié)果的差異可能與低溫治療的維持時(shí)間有關(guān)。2005年Fink等在出生后17d的受傷小鼠模型上做實(shí)驗(yàn)，證實(shí)治療性低溫對(duì)于缺氧型心跳呼吸停止后腦死亡亦有益處，這些研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療性低溫可以改善認(rèn)知功能［5］。低溫療法治療新生兒窒息已有很長(zhǎng)的一段歷史，但這一領(lǐng)域仍需更深入的研究，在新生兒窒息、心跳驟停、神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面，低溫療法還有更廣的運(yùn)用前景。

3.2 新生兒缺血缺氧性腦病 （HIE）的低溫治療

低溫治療HIE是指各種圍產(chǎn)期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停所致的胎兒或新生兒腦損傷，是導(dǎo)致新生兒死亡和發(fā)生后遺癥的重要原因之一。經(jīng)過多年的臨床實(shí)驗(yàn)研究，低溫療法已經(jīng)廣泛用于HIE的臨床治療，并成為HIE最有潛能的治療手段之一。2008年湯亞南等［6］檢索了截止2006年降低腦部溫度至34℃，隨訪≥12個(gè)月的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用薈萃分析方法在國(guó)內(nèi)首次評(píng)估了亞低溫對(duì)HIE的保護(hù)作用。2009年孫金嶠等［7］檢索了截止2009年2月前發(fā)表的HIE相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的9項(xiàng)有關(guān)亞低溫治療HIE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （16篇文獻(xiàn)）進(jìn)行薈萃分析。同時(shí)對(duì)病死率、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙 （腦癱、發(fā)育遲緩、失明和聽力損害）發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行定性和定量評(píng)估。結(jié)果顯示亞低溫組與對(duì)照組相比病死率顯著降低，隨訪至18月齡時(shí)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙發(fā)生率明顯降低，腦癱發(fā)生率明顯降低；發(fā)育遲緩、聽力損害、失明發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)如竇性心動(dòng)過緩和血小板減少發(fā)生率升高；需要治療的心律失常、凝血功能異常、膿毒癥和驚厥等并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這兩份報(bào)告均證實(shí)亞低溫可降低HIE患兒的病死率，改善神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，且具有較好的安全性。

目前，低溫治療HIE的大型臨床試驗(yàn)對(duì)象均為胎齡≥36周的嬰兒［8］。而ICE試驗(yàn)［9］和Eicher試驗(yàn)的研究對(duì)象包括胎齡≥35周的嬰兒。曾有1例胎齡僅34周的嬰兒接受了降溫療法，并在其18個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常［10］。根據(jù)近期牛津?qū)W院 （VON）腦病登記結(jié)果顯示：2.4%接受低溫療法的嬰兒胎齡小于36周［11］。迄今為止還沒有關(guān)于早產(chǎn)兒和遠(yuǎn)期預(yù)后的特定亞組分析。對(duì)于患有HIE的小于36周胎齡兒，運(yùn)用聯(lián)合試驗(yàn)資料和／或觀測(cè)資料來(lái)進(jìn)行獨(dú)立研究原始數(shù)據(jù)薈萃分析可能會(huì)掩蓋在最初6h內(nèi)低體溫療法的安全性和療效。目前有1項(xiàng)試驗(yàn)可行性研究正在檢測(cè)在出生6h內(nèi)運(yùn)用Olympic冷帽降溫治療胎齡為32～35周的HIE患兒的可行性。應(yīng)用指標(biāo)包括出生6h后已行插管術(shù)的嬰兒，并至少具備1項(xiàng)HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生時(shí)有重度窒息，指1、5min或10minApgar評(píng)分≤3分，出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.00，剩余堿＞15或延續(xù)到出生后10min仍需復(fù)蘇。此外還需檢查這些患兒是否有肌張力減低、昏睡、驚厥等新生兒缺血缺氧性腦病的癥狀?；加休p度HIE、難以存活、有頭顱外傷、腦室內(nèi)出血、體質(zhì)量低于同胎齡兒平均出生體質(zhì)量的第5個(gè)百分位點(diǎn)或有肛門閉鎖者應(yīng)排除在外，并于6個(gè)月、1、2歲時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行隨訪。分娩后所有新生兒都有寒冷應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)，且早產(chǎn)兒體溫更易發(fā)生波動(dòng)，因此對(duì)于早產(chǎn)兒更應(yīng)權(quán)衡低溫療法的安全性和可行性［12］。Gunn等［13］指出，對(duì)于低溫治療早產(chǎn)兒疾病這一課題，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)合理的安全性研究以及大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.3 壞死性小腸結(jié)腸炎 （NEC）的低溫治療

NEC是一種可由多因素綜合造成的嚴(yán)重獲得性胃腸功能障礙，主要影響早產(chǎn)兒。NEC的死亡率及發(fā)病率均較高，可并發(fā)敗血癥、凝血功能障礙，從而可導(dǎo)致多器官功能障礙，也可因?yàn)楦姑浺鸷粑щy。雖然曾在亞低溫小豬動(dòng)物模型身上發(fā)現(xiàn)過腸缺血損傷，但也有大量報(bào)告顯示在其它動(dòng)物模型上低溫是有利的［14］。有報(bào)告顯示，低溫可以減少NEC小鼠的粘膜損傷，這與減少高能磷酸鹽的損耗和乳酸鹽產(chǎn)生有關(guān)。亞低溫還能降低NEC小鼠體內(nèi)髓過氧化物酶的產(chǎn)生。對(duì)NEC的進(jìn)一步研究表明，低體溫可減少丙二醛的產(chǎn)生，減少脂質(zhì)過氧化。在同一動(dòng)物模型的另一個(gè)研究表明低體溫可以減少可溶性細(xì)胞間粘液分子－1（sICAM）的產(chǎn)生，暗示低溫可減少組織損傷。對(duì)于進(jìn)行剖腹術(shù)的壞死性小腸結(jié)腸炎小鼠，亞低溫并不影響其能量代謝。并且研究發(fā)現(xiàn)32～33.0℃的亞低溫可以減少腸缺血再灌注動(dòng)物模型的腸道損傷及其它臟器的功能障礙［14］。腸道損傷的動(dòng)物研究提示在再灌注階段予以低溫療法能減少髓過氧化物酶，從而減輕氧化損傷并阻止嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，此外還可以降低能量代謝。一項(xiàng)前瞻性研究將15名新生兒分為3組，每組5人，在復(fù)溫至37℃前48h將每組成員分別降溫至中性溫度35.0、34.5、33.5℃，這項(xiàng)研究評(píng)估了亞低溫治療早產(chǎn)兒NEC合并至少3個(gè)器官衰竭的安全性和可行性。另外10名未經(jīng)降溫治療的患NEC合并多器官功能障礙的新生兒作為對(duì)照組［15］。研究對(duì)象須為3～66d的嬰兒，且其胎齡介于24～39周，出生體質(zhì)量介于0.6～2.4kg。根據(jù)作者報(bào)告，在研究過程中沒有1個(gè)患兒出現(xiàn)明顯癥狀或副作用［15］。根據(jù)降溫組患兒的血栓彈性圖可以估計(jì)，降溫組的凝血時(shí)間更長(zhǎng)、凝血速度更慢、凝血塊強(qiáng)度降低。實(shí)驗(yàn)組中有兩名患兒死亡，在對(duì)照組中有3名患兒死亡，這結(jié)果與之前所報(bào)告的NEC的高死亡率相比是令人滿意的，研究人員總結(jié)到：對(duì)患NEC的早產(chǎn)兒施行長(zhǎng)達(dá)48h的亞低溫似乎既安全又可行?，F(xiàn)已開始進(jìn)一步檢驗(yàn)亞低溫治療NEC的安全性及有效性分析。

4 有待解決的問題

低溫療法療效與病情嚴(yán)重程度、低溫開始實(shí)施時(shí)間、低溫維持時(shí)間、以及降溫幅度等因素有關(guān)。低溫療法除腦保護(hù)作用外，同時(shí)對(duì)心臟及腎臟也有保護(hù)作用［16］。目前亞低溫作為改善神經(jīng)學(xué)預(yù)后的有效治療措施還只是通過了隨機(jī)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，在足月兒及早產(chǎn)兒疾病的治療還有許多難題需要解決。

4.1 實(shí)施低溫的最佳方法

目前新生兒降溫方法主要有選擇性頭部降溫和全身降溫［17］。臨床試驗(yàn)表明兩種降溫方法對(duì)死亡率和傷殘率的影響相似，但并沒有大型的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)比較兩種方法。選擇性頭部亞低溫療法可以用冰帽使局部溫度達(dá)低于30℃，并用輻射性加熱儀維持直腸溫度為33.5～34.5℃。但該系統(tǒng)既昂貴又費(fèi)人力，還可能會(huì)導(dǎo)致頭皮水腫或損傷皮膚，且較難維持直腸溫度，不便于做EEGs檢查。全身降溫方法可利用被動(dòng)冷卻法或冰毯機(jī)使直腸溫度降至33.5～34.5℃，全身降溫法更經(jīng)濟(jì)方便，便于行EEGs檢查。因此醫(yī)院更常使用全身降溫法［18］。據(jù)調(diào)查目前的臨床試驗(yàn)研究中有65%使用全身降溫法，35%采取選擇性頭部降溫，10%則同時(shí)采取兩種降溫方法。但近年來(lái)，研究顯示RhinoChill鼻內(nèi)冷卻裝置能安全有效地降低大腦及核心溫度，使得頭部局部降溫再次受到研究人員關(guān)注［19］。

4.2 低溫治療應(yīng)從何時(shí)開始

已有臨床研究資料顯示，腦損傷的低溫治療開始越早，效果越好。在羊、豬和大鼠的實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重缺氧缺血后6h內(nèi)開始實(shí)施低溫最有效［20］。雖也有報(bào)告顯示在缺血缺氧12h后實(shí)施低溫療法仍有神經(jīng)保護(hù)性作用，但其療效尚不肯定。

4.3 低溫治療應(yīng)持續(xù)多久

亞低溫療法的應(yīng)用時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，取決于患者的多方面因素，比如患者的腦水腫情況、腦損傷程度、顱內(nèi)壓增高持續(xù)時(shí)間以及下丘腦損傷程度等［21］。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為亞低溫維持12～24h，其遠(yuǎn)期預(yù)后較好。但也有報(bào)告顯示，若開始實(shí)施低溫較晚或者低溫較淺，則需維持低溫治療長(zhǎng)達(dá)72h。

4.4 如何進(jìn)行安全復(fù)溫

目前雖就復(fù)溫速度還未達(dá)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但大量臨床試驗(yàn)表明緩慢復(fù)溫更安全，大概每1～4h復(fù)溫0.5℃［22］。復(fù)溫速度過快對(duì)顱內(nèi)高壓患者非常有害，已有研究報(bào)告指出不恰當(dāng)?shù)膹?fù)溫有使腦病和癲癇加重的風(fēng)險(xiǎn)。至于更為安全的復(fù)溫方法和速度則需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)研究。

4.5 低溫療法是否安全

據(jù)報(bào)道，亞低溫相對(duì)較安全，沒有嚴(yán)重的副作用。其主要影響為可能導(dǎo)致輕度低血壓、心率減慢、心律失常、輕度血小板減少、硬皮癥等，但總的來(lái)說(shuō)其保護(hù)性作用大于副作用。

總之，低溫療法的神經(jīng)保護(hù)性作用已逐漸受到國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注，現(xiàn)已作為HIE、新生兒窒息等的重要治療手段之一。而低溫療法其他的臨床運(yùn)用包括治療早產(chǎn)兒腦病等，也很有發(fā)展前景。在未來(lái)階段的研究實(shí)驗(yàn)中，研究人員均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)低溫療法的安全性及可行性。