王小美，劉光凌

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046；2.解放軍第三○九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所，北京 100091)

2012年WHO全球結(jié)核病報告顯示：2011年，全球新增結(jié)核病患者870萬人，全球死于結(jié)核病的人數(shù)為140萬人,與2010年的數(shù)字基本持平，但耐多藥結(jié)核病的威脅仍在持續(xù)，27個耐多藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家耐多藥結(jié)核病例數(shù)上升,2011年全球新增結(jié)核病患者中有3.7%患有耐多藥結(jié)核病，新增6萬多。我國既是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一,也是耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，在27個耐多藥結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家中排第2位。2007-2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果顯示，我國新發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者占全球病例的1/4，總耐多藥率8.32%，總廣泛耐藥率0.68%[1]。耐多藥肺結(jié)核通常治療持續(xù)18～24個月,不良反應(yīng)也常有發(fā)生[2]，長時間治療和西藥治療的毒副作用是當(dāng)前耐多藥肺結(jié)核治療成功最大障礙[3-4]。因此，本文簡要概述近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療耐多藥肺結(jié)核的研究進(jìn)展。

1 中藥治療耐多藥肺結(jié)核機制

1.1 抑菌和殺菌的作用 趙中夫等[5]研究發(fā)現(xiàn)巴豆油對耐多藥結(jié)核桿菌不僅能保持穩(wěn)定的殺菌和抑菌作用，而且在反復(fù)接種傳代后，低濃度培養(yǎng)基也出現(xiàn)一定的抑菌效果，提示巴豆油抗結(jié)核菌作用不誘導(dǎo)其耐藥性。劉婷婷等[6]研究發(fā)現(xiàn)由蒸百部、白及、天門冬、貓爪草等組成的肺癆康對耐RFP加INH結(jié)核桿菌最低抑菌濃度(MIC)是6.25 mg/mL，最低殺菌濃度(MBC)是6.25 mg/mL，且對耐多藥結(jié)核桿菌的抑菌作用并不隨著藥物濃度的不斷增高而增加，提示肺癆康對耐RFP加INH結(jié)核菌的體外作用具有雙向性。歐陽建軍等[7]發(fā)現(xiàn)月華丸改革劑型月華膠囊對耐多藥結(jié)核分枝桿菌MIC為250 mg/mL，且月華膠囊對耐多藥結(jié)核桿菌的體外作用具有雙向性。李剛[8]研究發(fā)現(xiàn)由百部、黃芪等數(shù)味中藥組成的抗癆膠囊能抑制耐多藥結(jié)核桿菌生長，而且MIC為10 mg/mL，MBC為40 mg/mL。李建國等[9-10]發(fā)現(xiàn)由川貝母、白及、百部、三七等藥組成抗癆顆粒醇提取物及由穿山甲、白及、貓爪草等藥組成的淋巴結(jié)核丸對耐多藥結(jié)核桿菌具有顯著的抗菌作用，MIC分別為21.15 g/L、22.5 mg/mL。

1.2 調(diào)節(jié)免疫功能 詹莉等[11]研究發(fā)現(xiàn)貓爪草(小毛茛內(nèi)酯)可以通過提高機體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的效應(yīng)，提升了GLS mRNA表達(dá)的水平，殺滅胞內(nèi)耐藥結(jié)核桿菌，其誘導(dǎo)作用呈現(xiàn)劑量依賴性。陸軍等[12]發(fā)現(xiàn)4種中藥(夏枯草、貓爪草、狼毒、苦參)提取物可在mRNA表達(dá)水平明顯提高小鼠內(nèi)IFN-γ、IL-12和顆粒裂解肽(GLS)表達(dá)及下調(diào)IL-4、IL-10 mRNA表達(dá)，表明其對細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用是在基因轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)揮作用的,而且貓爪草提取物效果優(yōu)于其他藥物。歐陽建軍等[13]用月華膠囊治療MDR-TB小鼠，4周后能促進(jìn)CD4+、CD4+/CD8+、INF2γ、IL22分泌，同時抑制IL210、TNF2α分泌，其機理是通過調(diào)控T淋巴細(xì)胞亞群及其TH1、TH2型細(xì)胞因子的水平而實現(xiàn)消滅耐多藥結(jié)核菌。李建國等[14]發(fā)現(xiàn)抗癆顆粒對耐多藥結(jié)核分枝桿菌的硫代硫酸硫轉(zhuǎn)移酶和假定蛋白Rv0634A有一定的影響，破壞耐多藥結(jié)核分枝桿菌的生活能力，從而達(dá)到抑制結(jié)核分枝桿菌的目的。

總之,目前的體外實驗大都采用傳統(tǒng)MIC方法，對多種中藥進(jìn)行初步篩選，但由于結(jié)核菌是一種胞內(nèi)寄生菌，同時中藥成分復(fù)雜，人體內(nèi)經(jīng)過代謝后其成分必然發(fā)生很大變化。因此，MIC方法得出的結(jié)論可能完全不符合藥物在體內(nèi)的真實情況。所以,篩選后可進(jìn)一步做體內(nèi)實驗研究其藥效及抗耐多藥結(jié)核桿菌機制，為臨床治療提供理論依據(jù)。

2 臨床治療MDR-PTB進(jìn)展

2.1 辨證分型治療 梁秋等[15]根據(jù)病人的主要證候、舌象、脈象等將MDR-PTB分以下幾個證候：肺陰虧損型：治以滋陰潤肺，清熱殺蟲。方用月華丸加減；陰虛火旺型：治以滋陰降火。方用百合固金丸加減合秦艽鱉甲散；氣陰兩傷型：治以益氣養(yǎng)陰，潤肺健脾。方用保真湯加減；陰陽兩虛型：此屬肺癆晚期，病勢較重。治以滋養(yǎng)精血，溫補脾腎。方用補天大造丸加減。而郭曉燕等[16-17]將MDR-PTB分型按構(gòu)成比例由高至低依次為肺氣虧虛型、肺腎氣陰兩虛型、陰虛火旺型、肺脾氣虛型。且陰虛火旺、肺脾氣虛、肺腎氣陰兩虛型痰涂陽性程度均較肺氣虧虛型明顯，陰虛火旺型痰涂陽性程度較肺腎氣陰兩虛、肺脾氣虛型均明顯。肺腎氣陰兩虛、陰虛火旺、肺脾氣虛型肺部病變范圍均較肺氣虧虛型明顯，肺腎氣陰兩虛型肺部病變范圍較肺脾氣虛、陰虛火旺型明顯，表明了MDR-PTB患者肺部病灶范圍愈大，涉及臟腑越多，證型越復(fù)雜。陳華等[18]發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病的中醫(yī)癥狀分型大多偏向于體虛兼夾有濕邪，與中醫(yī)理論長期認(rèn)識的結(jié)核病的病理機制有別。

2.2 輔助治療 李芳等[19]采用參蛤散聯(lián)合化療方案治療MDR-PTB患者，治療6個月后痰菌陰轉(zhuǎn)率和中醫(yī)證候有效率與治療9個月后病灶吸收有效率及治療12個月后空洞閉合率都升高，而且顯著高于單純西藥組，提示參蛤散可提高療效。張曄敏等[20]選用益氣滋陰、行瘀抗癆以太子參、玄參、黃芪、丹參、百部等為組成中藥顆粒劑聯(lián)合化療方案治療MDR-PTB患者，18個月后除發(fā)現(xiàn)治療組痰結(jié)核菌痰菌陰轉(zhuǎn)率、胸部X線病灶吸收顯效率、空洞閉合率、中醫(yī)證候總有效率都升高；患者軀體疼痛、心理健康、總體健康評分和生存總積分也得到改善，提示中藥不僅對局部有治療作用，還可對患者全身心理進(jìn)行調(diào)節(jié)。尹良勝等[21]運用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血行瘀以百部、黃芩、丹參、山藥等為組成部芩片加西藥治療MDR-PTB患者，治療后2月、6月臨床治療有效率、CD4+T細(xì)胞含量、CD4+/CD8+比值及IL-12及IFN-γ含量均增高；而單獨西藥治療組治療2月變化不明顯，治療6月后CD4+T細(xì)胞含量、CD4+/CD8+比值均增高(P<0.05)，提示部芩片在用藥早期可輔助西藥發(fā)揮抗癆作用。周玲霞等[22]用以黃芪、白及、黃芩、百部等為組成的養(yǎng)陰潤肺益氣健脾湯加常規(guī)化療治療MDR-PTB患者，治療6月后療效、血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血IL-12、干擾素水平上升、CD8+水平下降,上升、下降幅度明顯優(yōu)于常規(guī)化療組(P<0.05)；而且藥物不良反應(yīng)明顯低于常規(guī)化療組,提示中藥不僅調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗癆作用，還可降低西藥毒副作用。

另外，有報道益氣潤肺湯、百合固金湯、益肺通絡(luò)方、抗癆湯、抗癆膠囊、雙百抗癆合劑、肺腑湯等聯(lián)合化療方案治療有效率優(yōu)于單純西藥化療治療。因此，將中醫(yī)辨病論治及辨證施治與西醫(yī)診斷治療相結(jié)合，取長補短，既可調(diào)整機體的機能狀態(tài)，又可延緩耐藥性的產(chǎn)生，將成為治療肺結(jié)核的理想途徑。

3 小結(jié)

中藥用于耐多藥結(jié)核治療療效確切，可選種類繁多，且可通過藥敏實驗篩選有明顯抗菌活性的植物藥或其單體。其分類：益氣、補血、滋陰、養(yǎng)陽等固本培元中藥；抗癆殺蟲藥；活血化瘀類中藥，改善微循環(huán)，抑制纖維增生，利于藥物滲透，促進(jìn)病變吸收，空洞閉合。通過研究可發(fā)現(xiàn)其藥效及抗癆機制：直接抑制或殺滅耐多藥結(jié)核桿菌；調(diào)節(jié)免疫功能促進(jìn)分泌多種細(xì)胞因子而放大免疫反應(yīng)，提高CD4+T細(xì)胞細(xì)胞毒性作用直接殺滅結(jié)核桿菌，增加巨噬細(xì)胞的殺菌效應(yīng)。

臨床對MDR-TB患者的治療應(yīng)根據(jù)其癥狀及體征，進(jìn)行辨證確定治療原則,合理選用方藥。因中藥成分復(fù)雜，可通過多組分多靶點和整體協(xié)同作用發(fā)揮抗結(jié)核作用，同時具有毒副作用小、價格低廉等優(yōu)點，所以從中篩選和研究抗結(jié)核新藥具有重要意義和廣闊的應(yīng)用前景。但是中醫(yī)治療也存在著問題。首先，辨證用藥相對較靈活，治療方法多種多樣，以及沒有統(tǒng)一辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。其次，中藥作用的“靶點”研究不甚明確，中藥作用機制需要進(jìn)一步深入研究。最后，目前基因芯片、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞模型、含藥血清等新技術(shù)、新方法很少用于中藥的臨床研究中。因此，今后應(yīng)引入循證醫(yī)學(xué)的研究方法，會使中醫(yī)治療MDR-PTB臨床研究更加客觀化，標(biāo)準(zhǔn)化以及利用現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)，進(jìn)一步研究中藥治療MDR-PTB機制，明確更多有效中藥及其有效成分。

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