劉 潔（綜述），王戰(zhàn)建（審校）

（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院內分泌一科，河北石家莊 050051）

·綜 述·

尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病

劉 潔（綜述），王戰(zhàn)建*（審校）

（河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院內分泌一科，河北石家莊 050051）

尿酸；代謝綜合征X；糖尿病腎??；綜述文獻

血尿酸（serum uric acid，SUA）水平與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的各個組分密切相關，是MS患病風險的重要預測因子。SUA水平升高是2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）的早期生化標志及獨立危險因素；同時尿酸可以與MS各組分協(xié)同，促進糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)生。本文對此作一綜述，旨在指導臨床通過改善SUA水平，從而改善MS并延緩DN的發(fā)生。

1 尿酸的代謝及作用

隨著我國人民生活水平的提高和飲食結構的改變，特別是富含蛋白質和嘌呤的食物攝入增加，以往在我國被認為相對罕見的疾病——高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）已成為常見病，并嚴重威脅著人類的健康。食物尤其是富含嘌呤的食物（如動物內臟、海鮮等）在體內代謝過程中，其核酸氧化分解為嘌呤，在肝臟中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，又稱為尿酸。HUA的診斷標準定義為SUA水平男性＞420μmol/L，女性＞357μmol/L。正常人體內尿酸池為1 200mg，每天產(chǎn)生尿酸約750mg，排出800～1 000mg，其中70％經(jīng)腎臟排泄，30％經(jīng)腸道和膽道排泄［1］。腎臟排泄尿酸由4個系統(tǒng)調節(jié)，腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后的再次重吸收。尿酸生成增多及排泄減少均可導致SUA水平的升高。以往對HUA所致疾病的研究限于痛風和腎尿酸結石形成，最新研究［2-3］證明HUA還與MS各組分、糖尿病、腎臟病變及心腦血管疾病等密切相關。HUA患病率及尿酸測定值男性均明顯高于女性。這可能與男女性別間存在的自然因素如激素分泌的不同（雌激素具有促尿酸排泄作用）及男女生活習慣有密切的關系。

2 尿酸與MS各組分之間的關系

近年來SUA代謝異常與MS的關系已愈來愈受到重視。流行病學研究［4］表明MS患病率大幅增加與SUA升高程度相關，反之亦然。Yoo等［5］發(fā)現(xiàn)HUA患者中60％以上并發(fā)MS，并與其他組分的發(fā)生率（如腹型肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高脂血癥、高血壓）呈正相關，尤其與血脂中的三酰甘油（triglyceride，TG）相關性最強。當SUA水平降低時，體質量指數(shù)、血糖、血脂、血壓等指標明顯下降；一旦SUA再次上升，這些指標也會相應波動；說明HUA在MS的演變過程中起著重要的作用。HUA與MS發(fā)病的機制基本相同，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為共同的發(fā)病土壤。

2.1 尿酸與IR：IR是MS最主要的病理生理基礎，是許多臨床常見代謝病如T2DM、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑人灿械奶卣?。MS其余各組份多通過IR產(chǎn)生作用，而HUA是IR的一個標志。發(fā)生IR時，SUA水平升高?？赡艿臋C制如下。①胰島β細胞分泌代償性增多，引起繼發(fā)性高胰島素血癥。胰島素水平的升高可增加近端腎小管Na+-H+交換，使Na+重吸收增加，尿酸重吸收也增加。②3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致SUA生成增多。③去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ水平增高，引起組織血液灌注量改變，進而導致SUA水平升高。④上調腎小管上皮細胞尿酸鹽轉運子1（uric acid transporters 1，URAT-1）基因的表達增加尿酸鹽的重吸收，并可通過下調其基因的表達使尿酸的分泌減少［6］。

HUA也可能促進IR的發(fā)生及發(fā)展。HUA患者的血清高敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平常高于正常人群［7］，而血清hs-CRP水平與IR指數(shù)呈正相關。此外，HUA常伴隨低脂聯(lián)素血癥［8］，脂聯(lián)素可導致胰島素敏感性下降，增加IR，這也是HUA加重IR的一個因素。

2.2 尿酸與肥胖：肥胖人群HUA發(fā)生率較體質量正常人群高。脂肪分布異常，尤其是內臟型肥胖與SUA水平及MS發(fā)病率升高密切相關。內臟型肥胖者SUA水平明顯高于皮下型肥胖者。目前多數(shù)觀點認為內臟型肥胖較皮下型肥胖更易導致IR，從而促進MS的發(fā)?。?］。除了通過IR引起尿酸排泄減少外，內臟型肥胖SUA升高還可能與以下兩方面相關。①內臟脂肪增多使門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，肝臟脂肪酸合成亢進，嘌呤經(jīng)磷酸戊糖途徑從頭合成增加而使尿酸產(chǎn)生增多。②肥胖基因的表達產(chǎn)物——瘦素可通過直接減少尿酸在腎臟排泄而導致HUA。

2.3 尿酸與血脂異常：SUA水平與血脂異常有關。上文已提及SUA水平與血脂中的TG相關性最強［5］。SUA與TG水平呈正相關，54.8％HUA患者合并高三酰甘油血癥。

HUA常伴隨低脂聯(lián)素血癥［8］，而脂聯(lián)素增加游離脂肪酸的氧化，降低血液中TG和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量并增加高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，所以低脂聯(lián)素水平可能是HUA促進脂代謝異常的關鍵因子。此外，HUA對血脂異常的作用也可通過IR產(chǎn)生。相關機制如下。①IR使脂肪分解的限速酶-激素敏感脂酶的活性增強，脂肪水解產(chǎn)生脂肪酸增多，脂肪酸進入肝臟組織為TG、膽固醇（cholesterol，TC）及極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成提供原料。②脂蛋白酶的活性降低，使脂蛋白降解速度減慢，在膽固醇轉運蛋白的作用下，HDL中的膽固醇與LDL及VLDL中的TG交換加快，使HDL-TG增加；肝臟脂肪酶活性增強，HDL中的膽固醇減少，從而導致TG升高，HDL膽固醇降低［10］。③3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低糖酵解過程中的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，使3-磷酸甘油醛積聚，血TG濃度增加。

2.4 尿酸與高血壓：多個心血管流行病學一致證明SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素。SUA每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病率平均增加5.1％［11］。最近的臨床研究［12］表明增加SUA水平會導致血壓升高，降低SUA后血壓隨之下降，并且在初發(fā)高血壓中作用更明顯；而隨著年齡的增加及高血壓持續(xù)時間的延長，尿酸與高血壓的相關程度呈下降趨勢［13］。

HUA與高血壓相關可能的關聯(lián)機制如下。①HUA可引發(fā)血管內皮障礙，減少內皮一氧化氮的合成，對血管平滑肌細胞產(chǎn)生促炎及促增殖效應，導致血管狹窄甚至閉塞，血壓升高［14］。②SUA升高引起腎動脈及小動脈硬化，使腎血流量減少，局部組織因缺氧導致乳酸堆積，乳酸與SUA競爭排泄，尿酸排出減少，使SUA升高。③SUA的升高及尿酸鹽在腎小管及間質的沉積可激活體內腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導致血壓升高［12，15］。④SUA升高達到一定濃度時可產(chǎn)生結晶附著于血管壁，在損傷血管內皮細胞的同時可誘發(fā)脂質沉積于血管壁，促使動脈硬化或加重其硬化程度；此外，SUA可促進血小板活化釋放各種縮血管物質，兩者協(xié)同作用升高血壓。對于SUA升高與高血壓出現(xiàn)的先后仍需進一步前瞻性研究證實。盡管如此，HUA已成為除肥胖、IR、高脂血癥等因素之外的又一影響高血壓及心血管疾病發(fā)生率及病死率的獨立危險因素，對早期預防診治高血壓具有重要意義。

3 尿酸與DN

DN是T2DM主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是終末期腎衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致殘的重要原因之一。血糖在DN中的作用已十分明確，MS中血脂異常、高血壓等組分亦協(xié)同高血糖促進DN的發(fā)生。然而臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在嚴格控制高血糖、高血壓、高血脂等危險因素后并不能完全阻止腎臟損害的發(fā)生及發(fā)展［16］。

最近2項大規(guī)模前瞻性長期隨訪研究證實，SUA每升高60μmol/L，腎臟病風險增加71％，腎功能惡化風險增加14％［17］。HUA可以使患者出現(xiàn)早發(fā)DN或更多地進展至顯性DN，SUA水平低的患者則DN發(fā)生較晚，進展至顯性DN也相應減少。HUA在正常人及糖尿病患者中，均為腎臟損害的獨立危險因素及預告因子［18］。HUA與腎臟損害關系密切，在T2DM患者DN的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。

SUA升高時，可引起腎臟一系列病理生理變化：①激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，提高血漿腎素水平并通過血管緊張素Ⅱ導致系統(tǒng)性高血壓及炎癥介質的釋放，產(chǎn)生腎小球內“高灌注、高壓力、高濾過”；②炎癥細胞浸潤增多，細胞內的黏附分子1表達增加，血管內皮功能受到損傷，導致腎小球入球小動脈自身舒縮功能失調，腎小球內壓升高，最終引起腎小球高灌注等病理生理改變［19］；③增加血管平滑肌細胞環(huán)氧化酶2 mRNA的表達，引起血管平滑肌細胞的增殖、肥大及炎性反應，最終導致入球小動脈缺血壞死［20］；④降低腎小管致密斑一氧化氮合酶的表達，使一氧化氮的合成減少，同時可消耗大量一氧化氮，致使內皮細胞功能障礙；⑤尿酸結晶沉積，導致腎小動脈和慢性間質炎癥使腎臟損害加重。

綜上所述，HUA與MS各組分相互作用、密切相關。HUA作為糖尿病患者腎臟損害的主要危險因素，與高血糖、高血壓及血脂異常協(xié)同作用促進DN的發(fā)生、發(fā)展。因此，對于T2DM患者，除了要控制理想體質量，嚴格控制血糖、血壓，糾正血脂代謝紊亂，改善氧化應激以外，還需要定期檢測SUA并積極治療HUA。所有無癥狀HUA患者均需進行治療性生活方式的改變，盡可能避免應用使SUA升高的藥物，這對于預防大血管及微血管并發(fā)癥，減少心、腦血管意外事件的發(fā)生具有重要的意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589.1

A

1007-3205（2013）02-0236-03

2012-08-27；

2012-10-20

劉潔（1987-），女，河北巨鹿人，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事內分泌及代謝病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.042