李 森 劉克建 趙詠梅

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)變性病教育部重點實驗室北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京100053)

鋅元素是人體內(nèi)含量豐富的必需微量元素之一，在皮膚、骨、肝臟、肌肉和腦中廣泛存在。除參與組成細胞轉(zhuǎn)導通路中的各種酶之外，鋅對于保證這些蛋白的生物活性也是至關(guān)重要的。在神經(jīng)系統(tǒng)，機體通過復雜而精確的調(diào)節(jié)機制使鋅離子保持在正常濃度范圍內(nèi)發(fā)揮作用。過量的鋅則有細胞毒性，可導致細胞凋亡［1］。

1 神經(jīng)細胞內(nèi)的鋅穩(wěn)態(tài)

有證據(jù)［2-3］表明，鋅具有神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。在突觸小泡轉(zhuǎn)運過程中，鋅離子被釋放到突觸間隙，然后可以通過鄰近細胞的門控通道進入到細胞內(nèi)。這些釋放鋅離子的神經(jīng)元同時可釋放谷氨酸，因此被稱為“谷氨酸鋅能神經(jīng)元(gluzinergic neurons)”。鋅離子經(jīng)其轉(zhuǎn)運體(Zn2+transporters，ZnTs)進入谷氨酸鋅能神經(jīng)元突起末端的突觸囊泡，并和谷氨酸一起儲存。正常刺激時，鋅離子和谷氨酸一同釋放入突觸間隙，并作用于突觸后通道蛋白如GABA受體、NMDA受體或電壓門控通道等［3］。在諸多ZnT蛋白中，ZnT1和ZnT3在腦內(nèi)的分布與富含鋅的突觸囊泡分布極為相近。用 ZnT3敲除小鼠的研究［1，4］證明，ZnT3 在鋅離子向突觸囊泡轉(zhuǎn)運過程中是必須的。而ZnT1有助于鋅離子向胞外轉(zhuǎn)運，在一定程度上可以阻止鋅離子的毒性作用。

鋅的攝取和釋放由胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白介導，而鋅的緩沖調(diào)節(jié)與一種叫做金屬硫蛋白(metallothionein，MT)的蛋白家族有關(guān)［5］。有證據(jù)［5-6］證明，細胞內(nèi)的鋅離子聚集也來源于細胞內(nèi)的儲存結(jié)構(gòu)，如線粒體等。MT是一種低相對分子質(zhì)量的富含半胱氨酸和金屬成分、缺少芳香族氨基酸的蛋白。半胱氨酸具有兩個分別與鋅相連的結(jié)構(gòu)域，使得蛋白成啞鈴狀。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MT1和MT2大多在膠質(zhì)細胞中表達，而在神經(jīng)元中非常少見。相反，MT3多在神經(jīng)元中表達，由于其在腦內(nèi)的廣泛分布，MT3在神經(jīng)元的鋅穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。

2 缺血時鋅離子水平的改變

2.1 缺血時突觸末端釋放的鋅離子從細胞外進入細胞

缺血時，大量的鋅離子從突觸末端釋放出來，轉(zhuǎn)移并聚集于突觸后神經(jīng)元內(nèi)。研究［7］表明，在缺血開始后7 min即可觀察到缺血區(qū)鋅陽性細胞末端的染色變淡，直到缺血后第7天。鋅染色的這種迅速減少直至最終消失與鋅離子從突觸小泡釋放有關(guān)。Kitamura等［8］采用微量透析技術(shù)研究了細胞外鋅離子水平的變化，觀察到缺血期大鼠腦組織海馬CA1區(qū)內(nèi)鋅離子的聚集。缺血后15 min，胞外鋅離子水平達到了一個峰值(600 nmol/L)，是基礎(chǔ)水平的2倍。隨后，胞外鋅離子水平下降并于再灌注后15 min回到基礎(chǔ)水平，而海馬CA1區(qū)錐體細胞在缺血24 h后出現(xiàn)胞內(nèi)鋅離子聚積。鋅離子聚集的機制可能與文獻報道［1-2］的谷氨酸鹽聚集的機制相似，包括進行性突觸前ATP水平的缺失、去極化以及突觸小泡融合等。近來一項研究［9］提示，在動物模型或患者中，缺血后數(shù)小時乃至數(shù)天內(nèi)重復擴散性的去極化很可能是鋅離子聚集的重要原因。缺血腦片模型中突觸鋅離子釋放的波形變化與去極化的傳播相一致，使鋅離子大量釋放進入已受損的腦內(nèi)［10］。

2.2 缺血時鋅離子從胞內(nèi)存儲中釋放

盡管有關(guān)腦缺血的體內(nèi)研究多集中在突觸囊泡中的鋅元素，但近來很多的全腦缺血模型或者其他實驗模型證實，缺血期胞內(nèi)鋅離子的聚積是突觸釋放和胞內(nèi)存儲釋放協(xié)同作用的結(jié)果［6，11］。

Frederickson等［12］檢測了缺血及再灌期細胞外鋅離子水平的變化。缺血開始后，胞外鋅離子水平與谷氨酸同步上升。然而，再灌注引起的鋅離子釋放無論在密度上還是時程上都比缺血更為強烈。由于再灌注引起的鋅離子釋放并不與谷氨酸釋放相伴隨，提示再灌注引起的鋅離子釋放來源于MT或線粒體等胞質(zhì)內(nèi)貯存鋅的結(jié)構(gòu)。

MT蛋白是含量豐富的鋅緩沖蛋白，能結(jié)合大量的鋅離子。缺血時產(chǎn)生的氧化應激和酸中毒可以誘導鋅離子從MT釋放，使胞內(nèi)鋅離子大量增加。這一過程已在培養(yǎng)的神經(jīng)元中得到證實［13］，可以解釋為什么在ZnT3敲除動物的海馬錐體神經(jīng)元中仍有鋅離子的聚集，以及為什么敲除MT3可以減少癇性發(fā)作誘導的突觸后鋅離子上升［14］。

鋅離子與MT的相互關(guān)系對神經(jīng)元活性有多方面的影響。除在特定情況下釋放鋅離子造成毒性損傷外，MT3還能通過結(jié)合跨膜而來的多余鋅離子發(fā)揮神經(jīng)保護作用［15］。在局部缺血模型中，MT3敲除小鼠的損傷更為嚴重，可能由于這些小鼠不能將缺血過程中胞內(nèi)其他鋅儲存位點釋放的鋅離子聚集并隔離起來，因而加重了損傷程度［16］。體外研究［17］證實，鋅離子可以誘導蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴的MT磷酸化，導致缺血時鋅離子急劇上升。因此，目前還很難確定在不同的缺血模型中MT是有利還是有害。

像鈣離子一樣，鋅離子也能聚集存在于線粒體基質(zhì)中，這是鋅離子毒性作用的重要基礎(chǔ)。來源于線粒體的鋅離子流可能通過去極化以及線粒體通透性轉(zhuǎn)運 孔 (mitochondrialpermeability transition pore，mPTP)的開放直接導致胞質(zhì)鋅離子水平的上升［18］。除了MT蛋白及線粒體之外，鋅離子也可能從胞內(nèi)其他結(jié)合位點釋放。明確MT蛋白、線粒體以及可能存在的其他胞內(nèi)鋅儲存點之間的關(guān)系可以為控制缺血后鋅離子水平的病理性上升提供理論依據(jù)。

3 缺血后鋅離子對細胞代謝的影響

3.1 鋅離子對線粒體功能有重要影響

病理性的鋅聚集可以以多種方式影響線粒體功能。急劇的鋅超載可引起嚴重的線粒體功能障礙及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生，繼而引起細胞壞死，而輕度的胞內(nèi)鋅超載則可能放大凋亡通路，導致細胞凋亡［13，19］。鋅離子能導致培養(yǎng)的神經(jīng)元線粒體腫脹及ROS釋放［20］。盡管鈣離子也能誘導線粒體出現(xiàn)相似的改變，但鋅離子的作用更強烈。然而，目前有關(guān)鋅離子誘導mPTP開放的研究結(jié)果并不一致，提示可能存在器官(肝、腦)差異性或者其他參與因素。

鋅離子對線粒體的影響是復雜多樣的。鋅離子可抑制線粒體中電子的轉(zhuǎn)運，并不可逆地阻斷關(guān)鍵的線粒體酶，這一作用似與mPTP的激活有關(guān)［18］。而抑制線粒體ATP產(chǎn)生、刺激ROS產(chǎn)生及釋放或者激活mPTP后釋放促凋亡因子如細胞色素C或凋亡誘導因子(apoptosis-inducing factor，AIF)等都可以誘導缺血損傷。一些在缺血模型中的研究［21］表明，內(nèi)源性鋅離子參與了線粒體功能障礙。在缺血起始階段，螯合鋅離子可以減少線粒體細胞色素C的釋放及caspase3-激活。此外，在氧糖剝奪(oxygen-glucose deprivation，OGD)的海馬腦片中，內(nèi)源性鋅離子在OGD起始后短時間內(nèi)聚集于線粒體，并導致線粒體膜電位的不可逆性缺失［22］。

3.2 作用于胞質(zhì)中某些靶點抑制細胞代謝

除了對線粒體的直接作用外，鋅離子對細胞的其他代謝功能也有影響。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，鋅離子能夠激活PKC，誘導NADPH氧化酶的激活，并能誘導一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的活化以及超氧化物、氮化物和過氧硝酸鹽產(chǎn)生［23］。鋅離子也能調(diào)節(jié)缺血時AMPA通道和/或紅藻氨酸(kainic acid)通道(Ca-A/K通道)GluR2亞基的表達，使得Ca-A/K通道對鈣離子的通透性增加［24］。

自由基誘導的DNA鏈斷裂導致DNA修復酶-多聚核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］的激活。PARP催化ADP核糖單位從NAD+到多種核蛋白產(chǎn)物，導致NAD+缺失、糖代謝受阻及繼發(fā)性ATP 缺失［25］。文獻［26］報道，暴露于 400 μmol/L 的鋅離子可導致培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元PARP活化及NAD+缺失，且NADPH氧化酶、NOS或者PARP的阻斷劑都能減輕鋅離子對神經(jīng)元的損傷。PARP的激活導致AIF從線粒體釋放，AIF隨后轉(zhuǎn)移入核內(nèi)并激發(fā)了非caspase依賴的DNA斷裂和細胞死亡［27］。其他一些研究［28］則報道了PAR(PARP的多聚體產(chǎn)物)可以直接誘導AIF從線粒體釋放。體內(nèi)研究［29］表明，給予糖酵解的終產(chǎn)物丙酮酸可以消除前腦缺血后的代謝障礙并拮抗鋅離子的神經(jīng)毒性，起到神經(jīng)保護作用，這可能與它可以繞過糖代謝受阻并能通過乳酸脫氫酶促進 NAD+再生有關(guān)［30-31］。Sirtuins是一類 NAD+代謝酶，其激活劑可以加劇NAD+缺失及鋅離子的神經(jīng)毒性，而其阻斷劑則具有神經(jīng)保護作用［32］。

除影響神經(jīng)元的代謝外，鋅離子對星形膠質(zhì)細胞的ATP產(chǎn)生同樣具有重要作用。鋅離子造成的ATP減少反過來引起星形膠質(zhì)細胞谷氨酸鹽攝取障礙，這一作用可以顯著增強缺血損傷中的興奮性毒性。與神經(jīng)元相似，星形膠質(zhì)細胞的ATP缺失也由PARP活化引起［33］。鋅離子在小膠質(zhì)細胞的激活中也有一定作用，參與了缺血晚期的損傷，且鋅離子在小膠質(zhì)細胞中的作用同樣與PARP激活有關(guān)［34］。

3.3 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)和轉(zhuǎn)錄因子在鋅離子依賴的神經(jīng)損傷中的調(diào)控作用

鋅離子對多種細胞信號通路有重要作用，依賴于外周環(huán)境的不同，這些作用最終可以是保護作用，也可以是損傷作用。MAPKs在調(diào)節(jié)細胞存活、增生及死亡中有重要作用，并能被多種應激條件包括缺血等強烈激活。一些研究［35］表明，鋅離子可以通過激活膜上 MAPKs家族尤其是 P38和 ERK(extracellular signal-regulated kinase)介導神經(jīng)元損傷。

在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，胞內(nèi)鋅離子的聚集(很可能由MT蛋白或其他對氧化還原敏感的結(jié)合位點釋放)可以導致p38 MAPK通路激活，使得膜上Kv2.1鉀離子通道磷酸化并開放，鉀離子電流增加、caspase裂解及細胞死亡［36］。盡管ERK1/2激活與細胞存活和分化有關(guān)，但其長期激活可促進細胞死亡［37］。研究［38］發(fā)現(xiàn)ERK1/2的激活參與鋅離子誘導的神經(jīng)細胞死亡。鋅離子可能通過抑制磷酸酶的活性造成ERK的激活，導致線粒體功能障礙、轉(zhuǎn)錄因子如Egr-1或Elk-1激活，最終導致caspase非依賴的細胞死亡。而另一項研究［17］表明，鋅離子調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子改變可能是預適應的機制之一，因此，缺血時鋅離子的作用非常復雜。

4 鋅離子在腦缺血損傷中作用的時相性

近期研究［39］表明，在大鼠大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型中，腦梗死半暗帶區(qū)域內(nèi)鋅離子陽性細胞數(shù)目在再灌注24 h內(nèi)隨再灌注時間增加明顯增多，且MCAO大鼠腦內(nèi)鋅離子陽性細胞數(shù)目與腦梗死體積比率呈正相關(guān)。鋅離子對神經(jīng)元的損傷似乎具有時相性。早期的鋅超載對于決定細胞的存亡是很關(guān)鍵的。在有大量鋅超載時，鋅離子很有可能造成嚴重的線粒體功能障礙，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)以及ROS釋放，導致急性的細胞壞死［40］。如果神經(jīng)元在急性缺血期幸存，后續(xù)的變化機制會更加復雜。由線粒體損傷或者NADPH氧化酶激活所致的氧化應激狀態(tài)能夠損傷核DNA，之后激活PARP。PARP的激活又導致了PAR的聚集以及NAD+的缺失，從而抑制代謝及線粒體功能［26］。隨之而來的凋亡誘導因子AIF及細胞色素C的釋放則引發(fā)了核DNA斷裂及凋亡，造成輕度延遲性的神經(jīng)元損傷(約數(shù)小時后)［27］。如果此時神經(jīng)元依然存活，P38和(或)ERK1/2 MAPKs的激活可以導致相對慢性的凋亡及非凋亡性損傷(數(shù)小時至數(shù)天)［38］，或者鋅離子依賴的轉(zhuǎn)錄抑制子REST的激活可以下調(diào)GluR2表達，導致鈣/鋅通透性AMPA通道數(shù)量升高及遲發(fā)性的神經(jīng)退行性變(數(shù)天)［11，41］。最后，輕度的鋅離子上升本身并不能造成損傷，但卻誘導了重復的去極化播散。這使得神經(jīng)元代謝負荷加重，并可導致神經(jīng)元損傷。重復播散的去極化可能在卒中發(fā)生后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)進一步加速鋅離子釋放及聚集。相反，輕度的鋅超載可以激活預適應通路，進而降低腦組織對缺血的易損性［17，42］。由于缺血不同時間所致?lián)p傷的機制不同，因此研究者需要針對不同的靶點進行有效的干預治療。

綜上所述，鋅離子在機體正常生理活動以及缺血狀態(tài)下均有重要的作用，鋅離子參與了腦缺血后的神經(jīng)細胞損傷，但目前所發(fā)現(xiàn)的機制仍不完善，需要研究者繼續(xù)深入探索。鋅離子在缺血后神經(jīng)損傷中的作用可能存在濃度差別并具有時相性，界定這個范圍能為下一步的研究提供新策略，并為缺血性腦卒中的防治提供新的干預靶點。

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