高麗英，趙 潔，郭利穎

(天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192)

血友病患者需要反復(fù)輸注血制品防治出血，因此感染肝炎病毒的機(jī)率較大。研究發(fā)現(xiàn)，血友病患者中抗-HCV 陽性率為 8.82%～35.6%［1～4］。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前最有效的抗HCV治療方案［5］。目前，國內(nèi)對(duì)于慢性丙型肝炎合并血友病抗病毒治療的報(bào)道較少［6］。2009年3月～2012年7月，我們觀察了慢性丙型肝炎合并血友病患者抗病毒治療的療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2008～2011年我院73例慢性丙型肝炎患者的病例資料，均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，慢性丙型肝炎合并血友病甲患者23例為觀察組，均為男性，年齡28～48(38.5±6.15)歲。普通慢性丙型肝炎患者40例，男23例、女17例，年齡23～55(39±7.31)歲。所有入選病例排除其他重疊病毒感染及合并藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、自身免疫性肝炎的情況;無干擾素及利巴韋林應(yīng)用禁忌證。兩組患者HCV基因型檢測(cè)均為非1型，肝功能、HCV RNA定量指標(biāo)及病情程度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司)180 μg，1次/每周，皮下注射;口服利巴韋林300 mg，3次/d，療程48周。對(duì)觀察組患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)注射部位及其他部位的出血傾向，監(jiān)測(cè)凝血因子Ⅷ促凝活性(FⅧ∶C)，如FⅧ:C＜15%或有出血傾向，給予含有凝血因子Ⅷ的濃縮制劑或同時(shí)給予對(duì)癥止血處理。

1.3 觀察方法 觀察患者臨床癥狀如乏力、胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。分別于治療前、治療后4、12、24、48周及停藥后12周和24周進(jìn)行肝功能、HCV RNA定量檢測(cè)。常規(guī)每月監(jiān)測(cè)血、尿、大便常規(guī)，每3個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能、自身抗體。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①快速病學(xué)應(yīng)答(RVR):治療4周時(shí)血清HCV RNA定量小于最低檢測(cè)限。②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR):治療12周時(shí)血清HCV RNA定量小于最低檢測(cè)限。③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR):治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA定量小于最低檢測(cè)限。④持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):治療結(jié)束隨訪24周，血清HCV RNA定量小于最低檢測(cè)限。⑤無病毒學(xué)應(yīng)答:治療結(jié)束時(shí)血清HCV RNA未陰轉(zhuǎn)。⑥生化學(xué)應(yīng)答:ALT低于正常值上限。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用四格表χ2檢驗(yàn)及確切概率法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 63例患者中共有59例完成48周療程，其中觀察組有1例因不良反應(yīng)于12周后停藥，對(duì)照組有1例只完成8周后停藥，1例完成12周后停藥，1例完成24周后停藥。59例患者均完成24周隨訪。

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答情況 觀察組22例完成療程及隨訪，其中16例24周時(shí)獲得 RVR，占81.8%，獲得EVR 19 例(86.4%)，獲得 ETVR 20 例(90.9%)，其中2例無應(yīng)答;隨訪12周時(shí)，2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率9.1%。24周時(shí)2例復(fù)發(fā)，隨訪24周時(shí)獲得SVR 16例(72.7%)。對(duì)照組完成療程及隨訪37例，其中獲得 RVR 30例(81.1%)，獲得 EVR 32例(86.5%)，獲得 ETVR 34 例(91.9%)，3 例無應(yīng)答;隨訪12周時(shí)，復(fù)發(fā)4例(11.8%);隨訪24周時(shí)，復(fù)發(fā)5例，獲得病毒學(xué)應(yīng)答29例(78.4%)。兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 生化學(xué)應(yīng)答 觀察組治療4周、12周、48周及停藥后隨訪24周時(shí)的ALT應(yīng)答率分別為72.7%(16/22)、81.8%(18/22)、95.5%(21/22)、95.5%(21/22)，對(duì)照組分別為:81.1%(30/37)、86.5%(32/37)、94.6%(35/37)、94.6%(35/37)。兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中每位患者均有不同程度的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、精神癥狀、乏力、食欲不振、血細(xì)胞下降、脫發(fā)等，大多數(shù)患者可以耐受，經(jīng)給予對(duì)癥治療可以緩解，未影響治療。觀察組中1例患者自4周始出現(xiàn)皮疹伴有瘙癢，并逐漸加重，給予抗過敏治療不緩解，于12周時(shí)停藥。對(duì)照組中有9例出現(xiàn)不同程度的精神癥狀，不同程度的失眠5例、頭痛2例、心情抑郁2例，其中1例應(yīng)用干擾素后出現(xiàn)嚴(yán)重的精神異常，因有輕生傾向于8周時(shí)停藥;1例出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛、失眠癥狀于12周時(shí)停藥;1例在24周時(shí)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，予以停藥。不良反應(yīng)中，觀察組乏力、食欲不振、精神癥狀發(fā)生率分別為43.5%、39.1%、39.1%，對(duì)照組為 11.4%、15%、15.0%，觀察組乏力、食欲不振、精神癥狀發(fā)生率高于對(duì)照組(P＜0.05)。觀察組中1例曾出現(xiàn)注射部位皮下血腫，經(jīng)給予冷敷、壓迫止血及輸注凝血因子Ⅷ后緩解。同時(shí)更換注射部位，未影響治療。無因注射干擾素致出血而退出治療者。

3 討論

研究證實(shí)血友病合并丙型肝炎患者中，HIV陰性患者16～35年后，有癥狀的肝病患者發(fā)病率為3%～14%，與肝病相關(guān)的病死率為0～3%。研究發(fā)現(xiàn)，用馬爾科夫模型結(jié)合的治療效果預(yù)測(cè)20年后的感染，發(fā)現(xiàn)37%的血友病患者會(huì)有肝硬化，12%為肝細(xì)胞癌，19%的患者會(huì)因 HCV感染而死亡［7，8］。因此，對(duì)于血友病合并慢性丙型肝炎患者進(jìn)行抗丙型肝炎病毒治療對(duì)于改善患者的預(yù)后、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期具有重要的意義。對(duì)于血友病合并丙型肝炎患者，國外學(xué)者應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，停藥后6個(gè)月的 SVR 達(dá)到 63%～95.6%［9～11］，但存在缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的SVR觀察的不足，而我國對(duì)于血友病合并慢性丙型肝炎抗病毒治療方面的報(bào)道較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療獲得 RVR、EVR、SVR，并獲得較好的療效，提示血友病患者在控制血友病的基礎(chǔ)上，堅(jiān)持完成完整的療程后均可取得滿意的療效。但隨著停藥時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率增加，考慮與病毒基因型有關(guān)，患者反復(fù)輸注血制品也是一個(gè)重要因素。因此，對(duì)于慢性丙型肝炎合并血友病患者在停藥后，應(yīng)縮短檢測(cè)病毒學(xué)指標(biāo)的間隔時(shí)間，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。

觀察組患者接受聚乙二醇干擾素α-2a治療后出現(xiàn)乏力、食欲不振和精神癥狀發(fā)生率高，且癥狀較重，與患者長(zhǎng)期病痛折磨、經(jīng)濟(jì)壓力、對(duì)丙型肝炎認(rèn)識(shí)不足等因素有關(guān)。精神癥狀主要表現(xiàn)為失眠、頭痛、輕度抑郁，均發(fā)生在治療的早期，多在8周以內(nèi)，經(jīng)過健康教育、心理疏導(dǎo)、病友間相互鼓勵(lì)可明顯緩解，可堅(jiān)持完成療程。因此，對(duì)于慢性丙型肝炎合并血友病患者更需要關(guān)注其精神癥狀，應(yīng)加強(qiáng)溝通，使患者正確認(rèn)識(shí)疾病，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。進(jìn)行干擾素注射時(shí)，避免進(jìn)針過深和同一部位反復(fù)注射，注射后延長(zhǎng)按壓和觀察時(shí)間，有助于避免出血。

綜上所述，對(duì)于慢性丙型肝炎合并血友病患者運(yùn)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，在有效防治出血基礎(chǔ)上，多數(shù)患者可以完成治療并可獲得較高的有效率和較好的安全性。

［1］黃吉娥，楊芳，鄧蓮萍.42例血友病患者丙型肝炎感染情況調(diào)查［J］.貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，36(5):508-511.

［2］李欽偉，李信業(yè)，張心聲.224例血友病A患者輸血感染病毒狀況研究［J］.山東醫(yī)藥，2007，47(16):75.

［3］朱淼勇，陳李，黃瑛.血友病患者血液傳播性疾病調(diào)查［J］.溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，36(3):280-282.

［4］丁培芳，張心聲，李欽偉.1992～2000年血友病甲患者 HCV、HBV、HIV和梅毒感染情況調(diào)查分析［J］.血栓與止血學(xué)，2002，9(3):115-117.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84(9):777.

［6］劉惜年，巫善明.聚乙二醇干擾素α-2a治療血友病艾滋病合并丙型肝炎的療效觀察［J］.肝臟，2007，12(2):117-119.

［7］Fried MW.Management of hepatitis C in the hemophilia patient［J］.AM J Med，1999，107(68):85-89.

［8］Posthouwer D，Plug I van der Bom JG，et al.Hepatitis C and health-related quality of life among patients with hemophilia［J］.Haematological，2005，90(6):846-850.

［9］AU WY，Lam CC Liu CL，et al.Hepatitis C virus infection in adult Chinese hemophilia patients negative for the human immunodeficiency virus:treatment results with interferon and ribavirin［J］.Inter J Hema，2005，82(3):259-261.

［10］Mancuso ME，Rumi MG Santagostino E，et al.High efficacy of combined therapy with pegylated interferon plus ribavirin in patients with hemophilia and chronic hepatitis C［J］.Haematologica，2006，91(10):1367-1371.

［11］Mostafa，Alavi Moghaddam，Mohammad Reza Zali，et al.High rate of virological response to peginteferonα-2a-ribavirin among non-cirrhotic Iranian hemophilia patents with chronic hepatitis C［J］.Iranian Red Crescent medicine journal，2012，14(8):466-469.