李翠萍 王 越 張旺信

(1.泰山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)心理教研室，山東泰安 271000;2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東泰安 271000)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)1996年被美國著名精神科專家Petersen正式命名［1］，是指記憶障礙和(或)輕度的其他認知功能障礙，而記憶以外的大腦高級神經(jīng)功能被保留，且個體的社會職業(yè)或日常生活功能未受影響，是一種進行性的記憶損害。最新報道認為MCI代表AD的超早期階段，在老年人中的發(fā)生率大約為5.3%，并以每年15%、每2年40%以及每3年53%的比率發(fā)展為癡呆，由于癡呆中晚期治療效果不佳，早期診斷和干預(yù)(MCI)成為癡呆防治的熱點［2］，研究MCI最重要的意義在于早期識別老年期癡呆高危個體并探索有效干預(yù)途徑，以延遲或阻止老年期癡呆的發(fā)生、發(fā)展。本文對MCI的治療及干預(yù)手段的最新研究進展進行綜述，為MCI患者的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 藥物治療

關(guān)于MCI的藥物治療，目前學(xué)界還沒有統(tǒng)一的方案，也沒有獲得 FDA批準的治療 MCI的藥物。目前針對MCI的治療策略都是對癡呆有效的藥物研究。

1.1 化學(xué)藥物

1.1.1 膽堿酯酶抑制劑 目前被美國食品和藥品管理局批準的治療AD的唯一藥物是膽堿酯酶抑制劑(the cholinesterase inhibitors，ChEIs)。它通過抑制乙酰膽堿酯酶而提高突觸中乙酰膽堿的濃度，促進膽堿能神經(jīng)的傳導(dǎo)作用，改善認知功能減退的癥狀。ChEIs對 MCI治療的結(jié)論不一［3］。目前美國FDA建議ChEIs可以用于MCI的治療，但它們不具有預(yù)防作用，而是降低認知功能減退的速度，且也促進膽堿能神經(jīng)元釋放更多的Ach，從而抑制β-類淀粉蛋白斑的形成［4］。其代表藥物有他克林，多奈哌齊(商品名安理申)，氫溴酸加蘭他敏、重酒石酸卡巴拉汀(商品名艾斯能)，石杉堿甲。其中他克林因其肝臟毒性已停止應(yīng)用。研究和應(yīng)用最多的是多奈哌齊，多項臨床隨機對照試驗證明多奈哌齊能有效改善MCI患者的認知功能、日常生活自理能力及延緩MCI向AD轉(zhuǎn)變的病程，且安全性和耐受性較好［5］，尤其對于伴有抑郁癥狀的 MCI患者療效較佳［6］。但也有研究顯示結(jié)果沒意義［7］。多項臨床研究證實，氫溴酸加蘭他敏能改善MCI患者的認知功能，MMSE評分顯著提高［8］。有研究證實石杉堿甲對MCl患者有效［9］，但是否優(yōu)于其他臨床用藥尚待更多的研究驗證。

1.1.2 改善腦細胞代謝的藥物 代表藥物吡拉西坦和茴拉西坦，是一種γ-氨基丁酸(GABA)環(huán)化衍生物，通過影響能量代謝、膽堿能機制、興奮性氨基酸受體介導(dǎo)的效應(yīng)和類固醇敏感性發(fā)揮作用。臨床用于治療中、老年記憶減退和腦血管病后的記憶減退。Froestl等［10］的Ⅱ期臨床研究報告結(jié)果顯示，作為GABA(B)受體拮抗劑的SGS742在改善MCI患者的空間記憶方面具有顯著效應(yīng)。但也有對照研究結(jié)果顯示，吡拉西坦在改善MCI患者的臨床癥狀方面并無顯著效果［11］。

1.1.3 腦循環(huán)改善劑 包括銀杏葉提取藥(ginkgo biloba extract)、甲磺酸阿米三嗪蘿巴新片(都可喜)、7-氨基丁酸(GABA)衍生物及核苷衍生物、尼麥角林。研究最多的是銀杏葉提取物，雖多項研究［11-13］表明銀杏葉提取物對緩解正常老年人、MCI及AD的記憶力下降有作用，但2012年10月刊登在《Lancet Neurol》期刊上的法國BrunoVellas一項歷時5年多對70歲以上的2854名老年人的最新研究發(fā)現(xiàn)，服用銀杏葉補充劑根本沒有改善記憶的功效，對于已經(jīng)開始發(fā)展的疾病，如阿爾茲海默病、記憶力退化等，也沒有任何減緩其疾病進程的跡象［14］。

1.1.4 鈣離子拮抗劑 代表藥物尼莫地平，影響神經(jīng)傳導(dǎo)和腦血管流量。有研究［15］指出尼莫地平可較好的改善MCI患者的執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)能力和注意力。針灸結(jié)合尼莫地平治療MCI效果顯著［16］。

1.1.5 非甾體抗炎藥和雌激素替代療法 流行病學(xué)調(diào)查資料表明非甾體類抗炎藥如阿司匹林可降低AD的患病風(fēng)險，雌激素有神經(jīng)保護作用，能提高ChAI水平，一些小規(guī)模的臨床研究提示雌激素可以改善認知功能。Cache County［17］對1768例有停經(jīng)期年齡和使用激素治療詳細病史的女性患者進行了研究，結(jié)果顯示:絕經(jīng)后5年內(nèi)使用激素治療的女性患者，尤其是使用激素治療10年或10年以上的女性，患有阿爾茨海默病的風(fēng)險減少30%。絕經(jīng)后5年或5年以后才開始使用激素治療的女性患者，其患有AD的風(fēng)險沒有降低?？傊萍に靥娲委熓垢昶趮D女AD患病風(fēng)險明顯降低，但如何長期規(guī)范使用，尚待評價。

1.1.6 其他 抗氧化藥物維生素E可能保護認知功能有效，但結(jié)論不一［18］。維生素B12、維生素B6和葉酸對同型半胱氨酸增高的MCI可能有效;谷氨酸鹽受體陽性調(diào)節(jié)劑Ampakines對記憶有一定作用;益智藥對改善認知功能有效。多巴胺 D2受體激動劑吡貝地爾可能會改善MCI的認知功能。

一些針對病因治療的藥物［18］如β-水解酶抑制劑、γ-水解酶抑制劑、糖胺聚糖類似物、淀粉樣蛋白免疫療法;A13免疫接種;轉(zhuǎn)運金屬螫合物;Tau蛋白抑制劑等，干擾β-類淀粉蛋白斑的形成的AD疫苗糖原合成酶激酶3β抑制劑也可以試用于MCI的治療。但多處于初期階段，臨床療效有待驗證。

1.2 中藥

雖然中醫(yī)藥有關(guān)MCI的研究開展較晚，目前眾多學(xué)者采用補腎填髓、補益心血、健脾益氣、滋補肝腎、平肝化痰、活血化瘀的中藥復(fù)方制劑治療，取得一定療效。主要有降脂益智顆粒、通竅湯、天泰1號、補腎通絡(luò)湯、黃連溫膽湯、健脾填精膠囊、滋腎醒腦膠囊、復(fù)方海蛇膠囊、益氣補腎活血方、化痰脈通片等，而單味中藥如人參、當歸、藏紅花、柏子仁、吳茱萸、厚樸、遠志、銀杏葉等也可以改善腦循環(huán)、促進神經(jīng)細胞代謝，從而改善輕度認知功能障礙的認知功能［19-20］。雖現(xiàn)有文獻報道中藥種類較多，但療效缺乏重復(fù)驗證，影響進一步推廣應(yīng)用。

1.3 藥物配合針刺和穴位按摩

1.3.1 針刺 多項研究表明針灸能改善輕、中度阿爾茨海默病患者的認知功能、癡呆程度和生活自理能力，對認知功能障礙有積極的干預(yù)作用。Ding等［21］研究發(fā)現(xiàn)，針刺快速老化小鼠模型SAMP10的膻中、中脘、氣海、足三里、血海穴位，可以完全或部分逆轉(zhuǎn)老化小鼠海馬區(qū)域的基因表達譜。Cheng等［22］使用“益氣調(diào)血，扶本培元”針法治療快速老化小鼠模型SAMP8，小鼠的認知障礙得到明顯改善。劉金歡等［23］對6個文獻資料進行Meta分析，研究結(jié)果顯示:Z=4．80，P ＜0.000，OR=3.12，95%CI 1.96～4.96，有統(tǒng)計學(xué)意義，中醫(yī)針灸治療MCI是未用針灸治療的3.12倍。所以中醫(yī)針灸治療可顯著改善MCl患者的預(yù)后。

1.3.2 穴位按摩 宋麗淑與張江華等［24-25］研究證實穴位按摩改善健康老人認知功能有確切效果。認為主要按摩頭面、五官及腧穴三個部分可以預(yù)防老年期癡呆的發(fā)生。

1.3.3 藥物配合針刺 多項臨床研究證實針灸取穴四神聰、風(fēng)池、百會、本神、神庭結(jié)合尼莫地平治療MCI有效［16］。孫遠征等［26］研究表明，針刺配合鹽酸多奈哌齊治療肝腎陰虛型MCl效果較好。李明妍等［19］用針刺療法配合益智飲治療輕度認知功能障礙，研究結(jié)果顯示，針藥組對MCI患者的臨床療效明顯優(yōu)于吡拉西坦(腦復(fù)康)組。李彤等［27］用頭針針灸結(jié)合補腎通絡(luò)湯，針藥結(jié)合組治療前后明顯優(yōu)于針灸組及藥物組，針藥結(jié)合組三年中無癡呆病例的發(fā)病，說明針藥結(jié)合干預(yù)明顯優(yōu)于其它各組。

2 MCI的非藥物治療

2.1 針對加重認知損害因素的治療

目前發(fā)現(xiàn)抑郁、睡眠障礙、孤獨、飲食等多因素會加重MCI患者的記憶和認知功能［28］，因此幫助老年人樹立積極、樂觀的生活態(tài)度，鼓勵老年人多與外界接觸、多參加社會活動，加強子女與老人的溝通，鄰里之間多走動，使老年人在情感方面獲得支持，減少孤獨、抑郁及認知障礙等問題的發(fā)生。調(diào)整MCI伴有的睡眠障礙及抑郁情緒，對記憶障礙的進一步惡化有一定益處;保持合理膳食，多進食有益于大腦神經(jīng)系統(tǒng)的食物，如各種豆類制品、粗糧雜糧、蘋果、香蕉、荔枝、核桃、花生、棗、香菇等;還可以增加富含維生素B和葉酸的食物，如動物的肝、腎臟、綠葉蔬菜、西紅柿、菜花、西瓜等。常喝綠茶，對預(yù)防和延遲MCI向老年期癡呆的轉(zhuǎn)化具有重要意義［29］。此外，高血壓、高血脂、高血糖都是獨立的危險因素，進行積極干預(yù)是非常重要的［30］。

2.2 認知訓(xùn)練

認知訓(xùn)練對認知的促進和改善已得到有效證實，但目前認知訓(xùn)練的具體方法、效果評價指標之間沒有統(tǒng)一的標準。

2.2.1 傳統(tǒng)認知訓(xùn)練 傳統(tǒng)認知訓(xùn)練即通過人工干預(yù)的方法訓(xùn)練提高被干預(yù)者的認知功能。有研究發(fā)現(xiàn)，認知訓(xùn)練可引起大腦中央前回右側(cè)區(qū)域灰質(zhì)體積增加，同時減少了左側(cè)顳上回和枕額區(qū)兩側(cè)區(qū)域的灰質(zhì)體積。MCI患者最易受損的認知功能是記憶［31］。國內(nèi)外在認知訓(xùn)練方式上多選用記憶力訓(xùn)練和益智類活動訓(xùn)練［32-33］。有研究表明，通過記憶訓(xùn)練，可以使感受器接受傳入性沖動，增加大腦神經(jīng)細胞間的信號傳導(dǎo)，促使大腦功能的可塑性發(fā)展，維持大腦的正常代謝［32］。Ebert等［33］發(fā)現(xiàn)針對減輕前攝干擾的認知訓(xùn)練可以改善遺忘型MCI患者的記憶功能。Jean等［34］將22例MCI患者隨機分為兩組，試驗組接受為期10周的認知訓(xùn)練，結(jié)果顯示試驗組患者的圖-名關(guān)聯(lián)分析能力均得到提高，且對自我認知功能的滿意度也得到明顯改善。劉敏等［35］通過借助卡片、算盤、物體等工具通過復(fù)述、語意細加工、奇-偶數(shù)劃銷試驗、“大-小”作業(yè)等對 MCI患者訓(xùn)練治療，2個月后與治療前比較在WMS 6項因子分均有顯著性提高(P＜0.05)，表明早期規(guī)范認知康復(fù)訓(xùn)練對MCI記憶功能障礙有較好的療效。毛曉紅等［36］運用思維導(dǎo)圖對60例MCI老人分組訓(xùn)練6個月后，結(jié)果顯示訓(xùn)練組MMSE和ADL量表評分與訓(xùn)練前比較有差異(P＜0.05)，與對照組比較無顯著差異(P＞0.05);訓(xùn)練1年后，訓(xùn)練組較訓(xùn)練前及對照組有差異(P＜0.05)。徐洪潔［37］通過做一些動腦活動或腦筋急轉(zhuǎn)彎游戲、圖片補充、看圖說話、拼圖、倒背順背數(shù)字以及心算、圖形推理等，結(jié)果顯示MCI老人感知覺能力、記憶力、語言表達能力、邏輯思維能力均有提高。

2.2.2 基于計算機的認知訓(xùn)練 1996年Hofmann首次提出基于計算機的認知訓(xùn)練，與傳統(tǒng)認知訓(xùn)練相比，國外較傾向于使用基于計算機的個體化認知訓(xùn)練。研究［38］指出其可以更有效地改善健康老年人的認知功能，且能提高老年人參與訓(xùn)練的主動性。Eckroth-Bucher M［39］將傳統(tǒng)認知刺激與計算機相結(jié)合，訓(xùn)練6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15例輕度和中度損害的參與者癡呆評分量表分數(shù)顯著改變。WMS量表顯示邏輯記憶Ⅰ和Ⅱ有統(tǒng)計意義。González-Abraldes I［40］研究證實以計算機為基礎(chǔ)的認知刺激和評價可在老年人中廣泛應(yīng)用。不同類型的計算機訓(xùn)練項目在改善受訓(xùn)者認知功能上具有特異性，如有針對改善語言學(xué)習(xí)、改善記憶功能及改善視覺空間能力等不同類型［41］，可以根據(jù)受訓(xùn)者的具體情況選擇個體化的訓(xùn)練方案。

2.3 運動及體育鍛煉

越來越多的研究有力證明，體育活動可以有效地改善老年人的認知功能，延遲MCI的發(fā)生［42］。目前提倡規(guī)律性的體育鍛煉，如慢跑、散步、快走、游泳、騎車、太極拳、太極劍等有氧運動和放松療法、深呼吸運動、冥想、手指操等有氧健腦運動。

MCI患者認知干預(yù)還包括一些其他綜合性干預(yù)措施，如健康教育、作業(yè)療法、視覺統(tǒng)合訓(xùn)練［43］、聽覺綜合訓(xùn)練［44］、健腦眼動訓(xùn)練、日常生活能力訓(xùn)練、身體康復(fù)等，通過研究顯示采用這些干預(yù)措施可起到理想的治療結(jié)果。

綜上所述，在MCI的藥物治療中，目前尚沒有被明確認定可以改善MCI患者臨床癥狀或延緩其病程進展的特效藥物，CHEIs的相關(guān)研究已證明其在短期內(nèi)可以使MCI患者的臨床癥狀改善而使其獲益，但其長期效果卻未能得到肯定。中藥、針刺治療的效性需要大規(guī)模臨床實驗進一步證實。針對MCI和AD的病因機制，免疫、基因等的干預(yù)治療策略值得進一步探索和關(guān)注。在MCI的非藥物治療中，相關(guān)的調(diào)查研究結(jié)果已表明，減少加重認知損害因素、認知訓(xùn)練和有氧運動、有氧健腦運動仍應(yīng)作為老年人群和MCl人群健康生活方式的一部分。鑒于藥物有效性尚未有爭議及可能存在的不良反應(yīng)，未來的研究應(yīng)側(cè)重于“盡可能有效地”實行非藥物干預(yù)的方式。

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