李艷歌，孫良閣

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 河南鄭州 450052)

干擾素(Interferon，IFN)作為抗病毒的常用藥，在慢性病毒性肝炎患者中應用極為廣泛，然而它在臨床用藥中有多種不良反應，尤其是用于甲狀腺疾病時，可對患者造成持久性損害。前瞻性研究顯示，接受干擾素治療的慢性丙型肝炎患者，15%可發(fā)展為臨床甲狀腺疾病，40%會產(chǎn)生甲狀腺抗體，這類疾病統(tǒng)稱為干擾素誘發(fā)的甲狀腺炎(Interferon induced thyroiditis，IIT)?，F(xiàn)回顧?quán)嵵荽髮W第一附屬醫(yī)院2006年至2011年使用干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病的35例患者，從易感因素、甲狀腺疾病類型、預后3個方面對其進行分析。

1 對象和方法

1.1 研究對象 以2006年至2011年在鄭州大學第一附屬醫(yī)院使用干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病的35例患者為研究對象，患者在使用干擾素前均無甲狀腺疾病及相關(guān)病史。慢性病毒性肝炎、甲狀腺疾病的診斷均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 統(tǒng)計方法 資料收集后輸入Excel 2003并統(tǒng)一編碼，各因素指標采用以下方法數(shù)量化:計量資料使用實際數(shù)值，計數(shù)資料按等級次序數(shù)量化，二相分類計數(shù)指標采用(0，1)轉(zhuǎn)換。利用SPSS17.0軟件進行頻數(shù)分布分析、描述性統(tǒng)計分析，干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病與各因素之間的關(guān)系以logistic多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 性別、年齡:患者中男性4例(11.4%)，女性31例(88.6%)，男女之比為1∶7.75，患者年齡范圍在22～59歲，平均年齡(37.2±12.0)歲，具體組成:30歲以下的有22.9%，30～39歲的有31.4%，40～49歲的有25.7%，50歲以上的有20%。

2.1.2 慢性病毒性肝炎類型及使用干擾素的療程:慢性乙型肝炎5例(14.3%)，用普通干擾素每周3次，療程48～72周;丙型肝炎30例(85.7%)，普通干擾素每周3次或聚乙二醇干擾素每周1次，48～72周，平均療程(62.5±6.7)周。

2.2 干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病的類型及預后 ①IIT類型:自身免疫性甲狀腺疾病25例(71.4%)，包括橋本氏甲狀腺炎、Graves病及甲狀腺自身抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)陽性無癥狀者;破壞性甲狀腺炎(患者以甲亢發(fā)病，病情變化快，最后甲狀腺功能正常)7例 (20%);不伴自身抗體的甲狀腺功能減退癥3例(8.6%)。②IIT預后:電話隨訪干擾素治療慢性病毒性肝炎誘發(fā)甲狀腺疾病1～5 a后的情況，已無甲狀腺疾病者24例(68.6%);病情持續(xù)者11例(31.4%)，資料示其診斷IIT時均有甲狀腺自身抗體(TPO-Ab、TG-Ab、TsAb)陽性。

2.3 Logistic回歸分析 以干擾素治療慢性病毒性肝炎后發(fā)生甲狀腺疾病為因變量，性別、年齡、慢性病毒性肝炎類型(二分類變量，乙型病毒性肝炎或丙型)、干擾素療程為自變量，回歸分析顯示女性、慢性丙型肝炎、干擾素療程是慢性病毒性肝炎使用干擾素治療后甲狀腺疾病發(fā)生的獨立危險因素，回歸系數(shù)分別為女性(β=3.439，P=0.004)、慢性丙型肝炎(β= 3.135，P=0.016)、干擾素療程(β=1.010，P= 0.024)。

3 討論

干擾素是一組多功能的活性蛋白，由單核細胞和淋巴細胞產(chǎn)生，參與體內(nèi)抗病毒、細胞的生長和分化、免疫調(diào)節(jié)等過程。干擾素的抗病毒作用并不是直接殺傷或抑制病毒，它主要通過促進細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，或通過免疫調(diào)節(jié)增強免疫細胞的活力。在使用干擾素抗肝炎病毒治療中，它的免疫調(diào)節(jié)機制可在多基因轉(zhuǎn)錄、多因子、多免疫細胞的調(diào)節(jié)下致甲狀腺發(fā)?。?］，或干擾素直接對甲狀腺發(fā)揮毒性作用，抑制甲狀腺激素分泌，誘發(fā)濾泡細胞凋亡［2］，具體的作用機制目前仍不清楚。IIT的類型多樣也主要由干擾素在不同患者體內(nèi)誘發(fā)的自身抗體種類及特異性所致［3］。

本研究中干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病(IIT)的易感因素為丙型肝炎、女性、干擾素療程。慢性丙肝患者相對于慢性乙肝者更易發(fā)生IIT，表明丙肝病毒(HCV)對干擾素致甲狀腺疾病有協(xié)同作用，HCV可使干擾素在甲狀腺集聚，并參與它的自身免疫過程［4］。在IIT中，女性比例遠超過男性，已報道的資料也表明女性是該病的獨立危險因素［5］，可能與激素背景水平關(guān)聯(lián)。長干擾素療程與干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病存在正相關(guān)性，作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑，干擾素在體內(nèi)持續(xù)高水平的存在可能對甲狀腺濾泡細胞的生理內(nèi)環(huán)境造成干擾，致免疫紊亂的IIT。對患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，病情持續(xù)的均為甲狀腺抗體陽性，也證實干擾素治療慢性病毒性肝炎中出現(xiàn)了自身免疫或誘發(fā)了有發(fā)病傾向的自身免疫性甲狀腺炎。產(chǎn)生的自身抗體可能作為“導火線”，使自身免疫紊亂持續(xù)存在，導致干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病(IIT)病情遷延。本課題提示IIT易感的慢性病毒性肝炎患者在考慮使用干擾素治療前應詢問甲狀腺病史，進行相關(guān)檢查，尤其是自身抗體，同時按病情需要調(diào)整治療方案及必要的定期復查以利于早期發(fā)現(xiàn)、早期預防IIT及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

［1］ Corssmit E P，De Metz J，Sauerwein H P，et al.Biologic responses to IFN-alpha administration in humans［J］.Interferon Cytokine Res，2000，20:1039-1047.

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［3］ Doi F，Kakizaki S，Takagi H，et al.Long-term outcome of interferonalpha induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C［J］.Liver Int，2005，25:242-246.

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