李 然，邱春光，韓戰(zhàn)營(yíng)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 河南鄭州 450052)

冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象(Coronary No-reflow Phenomenon，NR)指急性心肌梗塞(Acute Myocardial Infarction，AMI)患者通過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary interventions，PCI)或靜脈溶栓治療，其梗死的相關(guān)動(dòng)脈(Infarction Relative Artery，IRA)再通后，冠狀動(dòng)脈造影排除病變部位因內(nèi)膜撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、急性支架內(nèi)血栓形成、心外膜血管痙攣等因素，IRA支配區(qū)域心肌組織無灌注或灌注不良的現(xiàn)象。NR的發(fā)生是各種類型心肌梗塞遠(yuǎn)期不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究探討NR發(fā)生發(fā)展過程中病理生理機(jī)制以進(jìn)行診斷和防治，對(duì)改善AMI患者心功能及遠(yuǎn)期預(yù)后有重要的臨床價(jià)值［1］?，F(xiàn)對(duì)近年有關(guān)無復(fù)流現(xiàn)象的病理生理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率

最初Kloner(1974)在冠脈閉塞后再灌注的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕嫌^察到即使解除心外膜阻塞，心肌仍很少或無血流灌注，將其描述為無復(fù)流現(xiàn)象(No-reflow Phenomenon)［2］。Bate(1986)報(bào)告冠脈造影時(shí)無復(fù)流與梗塞動(dòng)脈中異常的前向造影劑充盈緩慢相關(guān)［3］。此后，多位學(xué)者先后報(bào)告無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生于AMI、經(jīng)靜脈藥物溶栓、PTCA、支架置入術(shù)和動(dòng)脈消蝕技術(shù)。冠脈造影顯示的無復(fù)流發(fā)生率0.6%～14%，其中選擇性PCI時(shí)為0.6%～3.1%，AMI急診PCI時(shí)高達(dá)11%～30%。各報(bào)道間差異可能因判定標(biāo)準(zhǔn)、臨床背景及介入術(shù)式而不同。無復(fù)流較多發(fā)生于血栓病變負(fù)荷較重的AMI(2.4%～14%)和含有脆性碎片的退變靜脈橋(7.2%～13.4%)進(jìn)行機(jī)械性血運(yùn)重建術(shù)。無復(fù)流發(fā)生率最高的是各種動(dòng)脈粥樣斑塊消蝕技術(shù)(Debulking):旋磨(Rotablator)為1.2%～9.1%;定向旋切(DCA)為0%～13.4%，吸出旋切(TEC)為0.5%～11.9%［3］。

2 病理生理學(xué)研究進(jìn)展

2.1 再灌注期間超微結(jié)構(gòu)改變 冠狀動(dòng)脈閉塞180 min后，缺血范圍內(nèi)的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞內(nèi)水腫:線粒體腫脹并出現(xiàn)無定形的致密體，肌膜膜結(jié)構(gòu)大量斷裂。血管內(nèi)皮損傷包括吞飲小泡的減少，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹區(qū)域可見管腔內(nèi)面芽狀的水泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞間形成間隙并可見出血灶［4］。發(fā)生不可逆損害的心肌細(xì)胞主要分布于心內(nèi)膜下區(qū)域。

再灌注即刻，所有缺血區(qū)域可見毛細(xì)血管腔內(nèi)皮突起和膜結(jié)合結(jié)構(gòu)。心肌恢復(fù)灌注3.5 h后的情況與再灌注后即刻表現(xiàn)形成鮮明對(duì)比:彌漫性收縮壞死帶和過度收縮的肌節(jié)。相比再灌注損傷的初始，嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量幾乎增加20倍［5］。

2.2 再灌注時(shí)心肌血流量 在犬的心肌缺血和再灌注模型中，經(jīng)過3.5 h再灌注后其區(qū)域大小較2 min時(shí)擴(kuò)大近3倍。無復(fù)流區(qū)最初僅限于心內(nèi)膜下心肌，3.5 h的再灌注后它既包括心內(nèi)膜下心肌又包括中層心肌。冠狀動(dòng)脈阻塞解除后，缺血心肌的立即表現(xiàn)出明顯的充血。在再灌注心肌范圍內(nèi)血流量表現(xiàn)為進(jìn)行性減少:30 min缺血后再灌注的流量是足夠的，但經(jīng)過3.5 h缺血后再灌注血流變?yōu)闃O少量。早期解剖病理學(xué)觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種發(fā)生在再灌注晚期的微循環(huán)延遲性堵塞，與嗜中性粒細(xì)胞積累和堵塞的毛細(xì)血管腔內(nèi)有關(guān)，阻礙毛細(xì)管內(nèi)血流在長(zhǎng)時(shí)間心肌缺血再灌注后完全恢復(fù)［6］。

2.3 再灌注損傷 最初AMI試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷睦碚摶A(chǔ)為:細(xì)胞死亡的機(jī)制是能源缺乏。那么再灌注將挽救可存活心肌。但后續(xù)研究逐漸揭示出再灌注具有雙重效應(yīng)［7］:一方面使部分缺血心肌恢復(fù);另一方面對(duì)心肌和微循環(huán)也有不良的影響，導(dǎo)致無復(fù)流區(qū)域的擴(kuò)張，進(jìn)一步擴(kuò)大的心肌細(xì)胞損傷范圍。

再灌注本身導(dǎo)致嚴(yán)重缺血心肌細(xì)胞死亡還是更多的挽救可存活心肌組織?后處理(post condition)概念的提出，回答了這個(gè)問題。通過造成間斷缺血來進(jìn)行后處理，在再灌注早期可更大程度的恢復(fù)存活心?。?］。有關(guān)直接PCI期間后處理的隨機(jī)臨床試驗(yàn)明確了其臨床意義與心肌再灌注損傷間的關(guān)系:通過后處理降低36%的心肌梗塞范圍，并且顯著改善梗塞后一年收縮功能［9］。

心肌梗塞的再灌注結(jié)果不僅取決于缺血損傷還取決于再灌注期間發(fā)生的損傷。冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)后眾多相互關(guān)聯(lián)和迅速發(fā)展的生化和生物過程被激活，導(dǎo)致再灌注過程中內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的損傷［10］。

2.4 氧化應(yīng)激 缺血心肌再灌注過程中，釋放的活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)較細(xì)胞抗氧化防御機(jī)制所能中和的量高得多［11］。ROS的產(chǎn)生同時(shí)涉及心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，以及后續(xù)階段活化的中性粒細(xì)胞。心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)電子傳遞鏈重新建立，生成泛醌和活性氧自由基。缺血心肌細(xì)胞內(nèi)ATP分解，腺苷、肌苷等經(jīng)由黃嘌呤氧化酶催化生成釋放大量的氧化降解產(chǎn)物是ROS另一個(gè)重要來源［12］。由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NOS)與過氧化物質(zhì)反應(yīng)而形成反應(yīng)性極高的過氧化亞硝酸離子(ONOO-)、過氧亞硝酸鹽，二者可與細(xì)胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)和脂類發(fā)生反應(yīng)［13］。

血小板聚集釋放高濃度血清素和血栓素A2，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管收縮，減少心肌灌注，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。已證實(shí)在直接PCI治療患者中，入院時(shí)較高的血漿血栓素A2的水平，與無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生相關(guān)［14］。過氧化亞硝酸鹽會(huì)導(dǎo)致四氫生物蝶呤(BH4)氧化，BH4是血管內(nèi)皮NOS的重要輔助因子［15］。BH4合成和再循環(huán)減少將導(dǎo)致BH4脫離內(nèi)皮NOS產(chǎn)生過程，轉(zhuǎn)而進(jìn)入ROS產(chǎn)生過程并產(chǎn)生過氧化產(chǎn)物。ROS連同補(bǔ)體激活，作為細(xì)胞趨化刺激，導(dǎo)致再灌注開始數(shù)小時(shí)后，大量活化的嗜中性粒細(xì)胞內(nèi)流［16］。

再灌注過程中，氧和代謝底物的重新進(jìn)入將重新觸發(fā)ATP生成，通過重新啟動(dòng)的離子泵轉(zhuǎn)運(yùn)方式以快速糾正細(xì)胞內(nèi)酸中毒，由于 H+外流的同時(shí)Na+和Ca2+內(nèi)流，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉鈣超載。隨著鈉離子內(nèi)流將出現(xiàn)水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。由于在再灌注后缺血性細(xì)胞膜脆性增加，這使得肌膜更易于破裂。鈣超載可能會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性的肌原纖維的收縮，由于快速肌球蛋白交聯(lián)循環(huán)而產(chǎn)生心肌纖維攣縮［17］。這將導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生不可逆的縮短和細(xì)胞膜的膜破裂。由于鈣超載通過縫隙連接擴(kuò)散到相鄰的細(xì)胞，故而病理檢查時(shí)出現(xiàn)典型帶狀壞死。

2.5 炎癥反應(yīng) 缺血再灌注過程可激活炎癥反應(yīng)。再灌注最初的幾個(gè)小時(shí)，梗死區(qū)的微血管充血，涌入大量中性粒細(xì)胞。在之后的24～48 h，中性粒細(xì)胞逐步遷移到梗塞心肌細(xì)胞內(nèi)［18］。激活的中性粒細(xì)胞涌入，導(dǎo)致微循環(huán)血管堵塞。再灌注心肌內(nèi)，由活化的中性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，如血栓素A2和ROS會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞的活化，促進(jìn)血管收縮和氧化應(yīng)激。

2.6 血栓栓塞和/或斑塊物質(zhì)栓塞 IRA自發(fā)形成的或與冠狀動(dòng)脈介入治療操作相關(guān)的斑塊物質(zhì)栓塞、微循環(huán)內(nèi)血栓形成也影響無復(fù)流現(xiàn)象。Topol E J［19］開創(chuàng)性地提出在動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病治療中可能存在的栓塞具有臨床重要性。在直接PCI患者中，通過血管造影可檢測(cè)到6%～15%的患者存在遠(yuǎn)端大塊栓塞，與心肌再灌注不良和較差的預(yù)后相關(guān)［20］。

對(duì)接受球囊成形術(shù)或溶栓治療術(shù)后近期死亡的患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)81%的病例存在血栓性物質(zhì)微栓塞或在心肌微循環(huán)內(nèi)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化碎片［21］。最近的一項(xiàng)研究通過應(yīng)用血流多普勒導(dǎo)絲發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端栓塞在急診PCI中幾乎是一個(gè)普遍存在的現(xiàn)象［22］。栓塞主要發(fā)生在支架釋放過程中，大量的栓子與冠脈流量減少和左室心功能恢復(fù)受損有關(guān)。

通過血管內(nèi)超聲虛擬組織學(xué)成像檢查(Intravascular ultrasound-virtual histology，IVUS-VH)發(fā)現(xiàn)，在急診PCI患者中存在1個(gè)大的壞死核心將增加醫(yī)源性微栓塞發(fā)生:壞死核心體積，可作為ST段抬高的發(fā)生、直接支架置入后NR的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)［23］。

這些研究促進(jìn)各種遠(yuǎn)端保護(hù)和血栓祛除設(shè)備的發(fā)生發(fā)展。薈萃分析結(jié)果顯示，關(guān)于遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的研究中未顯示明確獲益，而使用血栓抽吸裝置的研究中觀察到陽性結(jié)果［24］。在首個(gè)大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對(duì)STEMI患者直接PCI之前進(jìn)行手動(dòng)血栓抽吸的輔助治療，可顯著改善心肌血流分級(jí)［25］。1年的隨訪結(jié)果顯示，血栓抽吸組患者的死亡率為傳統(tǒng)PCI治療組患者的一半［26］。

3 結(jié)語

NR發(fā)生在大約三分之一STEMI患者直接PCI治療的過程中。NR的病理生理過程中所涉及的各種因素，仍有待繼續(xù)研究。有關(guān)缺血-再灌注損傷中微循環(huán)的超微結(jié)構(gòu)變化，隨后的關(guān)于缺血再灌注損傷，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，遠(yuǎn)端栓塞等相關(guān)研究加深了對(duì)無復(fù)流過程的理解［27］。除了精簡(jiǎn)直接PCI的診斷和轉(zhuǎn)診過程外，輔助性血栓抽吸，支架釋放前的相關(guān)措施，藥物應(yīng)用［28］和形成缺血后適應(yīng)，可能會(huì)限制心肌梗死面積，降低近遠(yuǎn)期發(fā)展為心臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，獲得更好的近遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。從病理生理學(xué)理論研究到臨床實(shí)踐應(yīng)用，特別是基于詢證醫(yī)學(xué)模式的臨床干預(yù)，使得臨床醫(yī)生更加重視心肌微循環(huán)水平有效灌注。

［1］Resnic F S，Wainstein M，Lee M K，et al.No-reflow is an independent predictor of death and myocardial infarction after percutaneous coronary intervention［J］.Am Heart J，2003，145(1):42-46.

［2］Kloner R A，Ganote C E，Jennings R B.The“no-reflow”phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog［J］.J Clin Invest，1974，54(6):1496-1508.

［3］Bates E R，Krell M J，Dean E N，et al.Demonstration of the"no-reflow"phenomenon by digital coronary arteriography［J］.Am J Cardiol，1986，57(1):177-178.

［4］駱秉銓.冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象的臨床研究進(jìn)展［J］.中國(guó)微循環(huán)，2002，6(5):261-264.

［5］Kloner R A，Rude R E，Carlson N，et al.Ultrastructural evidence of microvascular damage and myocardial cell injury after coronary artery occlusion:which comes first?［J］.Circulation，1980，62(5):45-52.

［6］Engler R L，Schmid-Schonbein G W，Pavelec R S，et al.Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog［J］.Am J Pathol，1983，111(1):98-111.

［7］Garcia-Dorado D，Rodriguez-Sinovas A，Ruiz-Meana M，et al.The end-effectors of preconditioning protection against myocardial cell death secondary to ischemia-reperfusion［J］.Cardiovasc Res，2006，70(2):74-85.

［8］Zhao Z Q，Corvera J S，Halkos M E，et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285(2):H579-588.

［9］Thibault H，Piot C，Staat P，et al.Long-term benefit of postconditioning［J］.Circulation，2008，117(8):1037-1044.

［10］Monassier J P.Reperfusion injury in acute myocardial infarction:from bench to cath lab.Part II:Clinical issues and therapeutic options［J］.Arch Cardiovasc Dis，2008，101(9):565-575.

［11］Jezek P，Hlavata L.Mitochondria in homeostasis of reactive oxygen species in cell，tissues，and organism［J］.Int J Biochem Cell Biol，2005，37(12):478-503.

［12］Zweier J L，Talukder M A.The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury［J］.Cardiovasc Res，2006，70(2):81-90.

［13］VanBenthuysen K M，McMurtry I F，Horwitz L D.Reperfusion after acute coronary occlusion in dogs impairs endothelium-dependent relaxation to acetylcholine and augments contractile reactivity in vitro［J］.J Clin Invest，1987，79(1):65-74.

［14］Niccoli G，Giubilato S，Russo E，et al.Plasma levels of thromboxane A2 on admission are associated with no-reflow after primary percutaneous coronary intervention［J］.Eur Heart J，2008，29(15):43-50.

［15］Forstermann U，Munzel T.Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease:from marvel to menace［J］.Circulation，2006，113(13):8-14.

［16］Vinten Johansen J.Involvement of neutrophils in the pathogenesis of lethal myocardial reperfusion injury［J］.Cardiovasc Res，2004，61(3):81-97.

［17］Piper H M，Kasseckert S，Abdallah Y，et al.The sarcoplasmic reticulum as the primary target of reperfusion protection［J］.Cardiovasc Res，2006，70(2):170-173.

［18］Zhao Z Q，Nakamura M，Wang N P，et al.Dynamic progression of contractile and endothelial dysfunction and infarct extension in the late phase of reperfusion［J］.J Surg Res，2000，94(2):33-44.

［19］Topol E J，Yadav J S.Recognition of the importance of embolization in atherosclerotic vascular disease［J］.Circulation，2000，101(5):570-580.

［20］Fokkema M L，Vlaar P J，Svilaas T，et al.Incidence and clinical consequences of distal embolization on the coronary angiogram after percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction［J］.Eur Heart J，2009，30(8):908-915.

［21］Saber R S，Edwards W D，McGovern T W，et al.Coronary embolization after balloon angioplasty or thrombolytic therapy:an autopsy study of 32 cases［J］.J Am Coll Cardiol，1993，22(5):1283-1288.

［22］Okamura A，Ito H，Iwakura K，et al.Clinical implications of distal embolization during coronary interventional procedures in patients with acute myocardial infarction:quantitative study with Doppler guidewire［J］.JACC Cardiovasc Interv，2008，1(3):268-276.

［23］Kawaguchi R，Oshima S，Jingu M，et al.Usefulness of virtual histology intravascular ultrasound to predict distal embolization for ST-segment elevation myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2007，50(17):1641-1646.

［24］Burzotta F，Testa L，Giannico F，et al.Adjunctive devices in primary or rescue PCI:a meta-analysis of randomized trials［J］.Int J Cardiol，2008，123(3):313-321.

［25］Svilaas T，Vlaar P J，Diercks G F，et al.Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention［J］.N Engl J Med，2008，358(6):557-567.

［26］Vlaar P J，Svilaas T，van der Horst I C，et al.Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study(TAPAS):a 1-yearfollow-upstudy［J］.Lancet，2008，371(9628):1915-1920.

［27］楊新春，郭軍，王樂豐，等.急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療冠狀動(dòng)脈造影無復(fù)流的有關(guān)因素［J］.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2004，2(12):83-86.

［28］Salinas P，Jimenez Valero S，Moreno R，et al.Update in pharmacological management of coronary no-reflow phenomenon［J］.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2012，10(3):256-264.