蘇 楠，楊偉民，滕軍放

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河南鄭州 450052)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 滕軍放教授 審校

缺血性腦卒中是中老年人的常見病、多發(fā)病，有非常高的致死和致殘率，隨著溶栓治療的出現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者得到了巨大的福音。在溶栓獲得成功的同時，溶栓治療帶來的并發(fā)癥也引起了人們的重視，那就是繼發(fā)的顱內(nèi)出血，即腦梗死出血轉(zhuǎn)化。腦梗死出血轉(zhuǎn)化可引起臨床癥狀加重，帶來治療上的矛盾，并引起不必要的醫(yī)患關(guān)系緊張，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。本文現(xiàn)將腦梗死出血轉(zhuǎn)化的分類、發(fā)病機(jī)制、危險因素及預(yù)測因素綜述如下。

1 概述

1951年Fisher和Adam發(fā)現(xiàn)了急性腦梗死病灶內(nèi)的繼發(fā)性出血現(xiàn)象，首次提出“出血性腦梗死(Hemorrhagic Infarction)”這一名稱［1］。溶栓治療出現(xiàn)后，研究者為區(qū)別是CT首次發(fā)現(xiàn)還是溶栓、抗凝等干預(yù)措施后出現(xiàn)，將溶栓、抗凝等干預(yù)措施后出現(xiàn)的腦出血稱為出血性轉(zhuǎn)化(Hemorrhagic Transformation，HT)”?，F(xiàn)在，隨著對HT研究的進(jìn)一步深入和影像技術(shù)的發(fā)展，研究者們認(rèn)為HT既可以是腦梗死的自然轉(zhuǎn)歸之一，也可以是溶栓或抗凝藥物之后的并發(fā)癥。CT發(fā)現(xiàn)的溶栓后HT發(fā)生率為6% ～43%，而磁共振的發(fā)現(xiàn)率則高達(dá)48%［2］;溶栓治療發(fā)生的嚴(yán)重顱內(nèi)出血多發(fā)生于rt-PA 治療24 h之內(nèi)［3］。

2 分類

目前國際公認(rèn)的HT分類方法有兩種，分別從臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)對HT進(jìn)行分類。

2.1 根據(jù)臨床癥狀分類 大型溶栓試驗(yàn)美國國立神經(jīng)病與卒中研究(NINDS)將HT分為癥狀性HT和非癥狀性HT［4］。該研究將癥狀性HT定義為“經(jīng)過CT證實(shí)的任何與臨床癥狀惡化有關(guān)的顱內(nèi)出血”，并認(rèn)為在溶栓治療36h內(nèi)出現(xiàn)的顱內(nèi)出血與溶栓治療有關(guān)。在PROACT II(Prolyse in Acute Cerebral Thromboemlism)試驗(yàn)中，癥狀性被定義為當(dāng)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分增加≥4分時。

2.2 根據(jù)影像學(xué)資料分類 歐洲卒中協(xié)作組織(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)根據(jù)頭顱CT表現(xiàn)，將HT分為:①出血性梗死1型(hemorrhagic infarction type 1，HI-1)，即梗死灶邊緣的小斑點(diǎn)狀出血;②出血性梗死2型(hemorrhagic infarction type 2，HI-2)，即梗死區(qū)域內(nèi)融合的斑點(diǎn)狀出血，無明顯占位效應(yīng);⑶腦實(shí)質(zhì)血腫1型(parenchymal hematoma type 1，PH-1)，即血腫體積≤30%梗死體積伴輕微的占位效應(yīng);④腦實(shí)質(zhì)血腫2型(parenchymal hematoma type 2，P H-2)，即血腫體積＞30%梗死體積伴明顯的占位效應(yīng)，或梗死灶外出血［3］。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 血管再通 HT最早在心源性腦栓塞病人被發(fā)現(xiàn)，研究者從而提出了血管再通理論。由于栓子的不穩(wěn)定性，當(dāng)因溶栓或機(jī)體自身纖溶系統(tǒng)引起阻塞血管的血栓溶解、栓子破碎移向遠(yuǎn)端，使近端血管再通，血流再灌注入受損的血管造成繼發(fā)出血。目前，血管再通與HT的關(guān)系已經(jīng)被影像學(xué)及病理性資料所證實(shí)。

3.2 側(cè)枝循環(huán)建立 一些急性腦梗死病人并未發(fā)生血管再通，但仍出現(xiàn)了HT現(xiàn)象。這引發(fā)了第二種理論，即側(cè)枝循環(huán)導(dǎo)致的HT。當(dāng)梗死區(qū)血管持續(xù)不能再通時，若梗死灶周圍能夠建立豐富的側(cè)枝循環(huán)，則可能挽救梗死區(qū)域，但由于新生血管的不完善，可能造成繼發(fā)出血。此類型出血多為HI型，且預(yù)后一般良好。

3.3 血腦屏障破壞 近年研究表明血腦屏障的破壞在HT的發(fā)生中起到關(guān)鍵的作用。血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接、基底層、星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成，血腦屏障破壞加上血液過度灌流，導(dǎo)致HT的發(fā)生。

4 危險因素

4.1 溶栓 在所有大型溶栓試驗(yàn)中，溶栓治療組PH型出血轉(zhuǎn)化和癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險比對照組明顯增高。一項(xiàng)包括了6個大型rt-PA靜脈溶栓試驗(yàn)的匯總分析顯示癥狀性HT的發(fā)生率為5.9%，高于對照組的1.1%。出血風(fēng)險隨溶栓藥物劑量的增大逐漸增大。

4.2 神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度 多項(xiàng)試驗(yàn)顯示卒中嚴(yán)重程度［5，6］與 HT 顯著相關(guān)。結(jié)果一致認(rèn)為基線NHISS評分，即神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度與HT的發(fā)生呈正相關(guān)。

4.3 高血糖 研究均表明高血糖是HT的危險因素。PROACT-Ⅱ期［7］試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，血糖基線 ＞11.1 mmol/l被視為癥狀性HT的惟一危險因素。高血糖引起的高濃度的乳酸使出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加5倍，而血腫面積增加25倍［8］。近年來，血糖和金屬基質(zhì)蛋白(MMPs)的關(guān)系也得到了很多研究的共識，認(rèn)為高血糖能增加MMP-9的表達(dá)與活性。還有許多試驗(yàn)認(rèn)為糖尿病史與HT發(fā)生相關(guān)［9］。

4.4 大面積腦梗死 大面積腦梗死的定義目前尚不統(tǒng)一，Adama分型大面積梗塞為梗塞灶直徑≥3 cm，累及兩個以上解剖部位。國內(nèi)學(xué)者楊永利采用梗死直徑＞4 cm或累計(jì)兩個及兩個以上腦葉［10］，研究得出大面積腦梗死是HT發(fā)生的危險因素。大面積梗死腦組織水腫嚴(yán)重程度較重，周圍組織毛細(xì)血管嚴(yán)重受壓發(fā)生缺血性壞死，當(dāng)水腫消退后，再灌注血流從損害的血管漏出或滲出，加上建立的側(cè)枝循環(huán)尚不完善，造成梗死灶周圍的點(diǎn)狀或片狀出血［11］。

4.5 房顫 1988年，Lodder等通過對34例尸檢證實(shí)，在21名心源性腦梗塞病人中至少76%(95%CI 39%-100%)在發(fā)病4天內(nèi)發(fā)生了出血轉(zhuǎn)化［12］。后又有多試驗(yàn)證實(shí)房顫或心源性梗死與梗死后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系［13-14］。如前文所述，房顫引起的HT病因主要?dú)w結(jié)于栓子溶解血管再通。

4.6 低血小板計(jì)數(shù) 血小板低于100×109/L是目前公認(rèn)的出血風(fēng)險增高因素，2002年，UCLA醫(yī)學(xué)中心大型回顧性分析表明，血小板數(shù)偏低是HT發(fā)生的獨(dú)立危險因素。

4.7 高血壓 對于高血壓和梗死后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系神經(jīng)病學(xué)家們?nèi)匀粺o一致結(jié)論。多組動物實(shí)驗(yàn)得出一致結(jié)論:高血壓是引起小鼠HT發(fā)生率增高的強(qiáng)大危險因素。但在臨床試驗(yàn)中，這一結(jié)論并未得到一致證實(shí)。收錄了28個觀察研究和19個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)評價［15］認(rèn)為高血壓與HT發(fā)生并無明顯相關(guān)性。

4.8 MMP-9 血腦屏障的破壞在HT發(fā)生中起到的作用逐漸引起人們的關(guān)注?；|(zhì)金屬酶MMPs是一組結(jié)合鋅的蛋白水解酶，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要降解酶，與血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和重建有密切的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)表明在血腦屏障收到破壞、腦水腫、梗死后出血轉(zhuǎn)化時MMP-9的表達(dá)明顯增加。Kelly闡述由t-PA介導(dǎo)的MMP-9的激活引起血腦屏障破壞導(dǎo)致HT發(fā)生，將MMP-9對HT發(fā)生機(jī)制的解釋拓展到一個新的空間［16］。

5 預(yù)后

PH型出血轉(zhuǎn)化被認(rèn)為與高死亡率和不良預(yù)后有關(guān)，HI型出血轉(zhuǎn)化與3月末隨訪結(jié)果無明顯相關(guān)。非癥狀性HT是梗死后再灌注的自然病程，與臨床預(yù)后無關(guān)。癥狀性HT多被認(rèn)為與高死亡率有關(guān)。

綜上所述，腦梗死出血轉(zhuǎn)化不是無跡可尋，提示我們在臨床工作中，對于伴有房顫、臨床神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重、大面積梗死等高危因素的急性腦梗死病人應(yīng)注意監(jiān)測病情變化，及時復(fù)查頭顱CT。

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