付旭 李均

·綜述·

丹參水溶性成分在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

付旭 李均

近年來，丹參總酚酸、丹參素、丹酚酸A、B等丹參水溶性成分因其肯定的抗氧化、抗血小板聚集等作用不僅廣泛應(yīng)用于肝病、心腦血管疾病和抗腫瘤等方面，而且其在慢性腎臟病防治中也取得了較大進(jìn)步。本文就其在慢性腎臟病中的研究進(jìn)展作一綜述。

丹參水溶性成分； 丹酚酸A、B； 慢性腎臟病

最新流行病學(xué)調(diào)查資料表明［1］，慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）已成為現(xiàn)代社會(huì)又一個(gè)威脅人類健康的重大疾病之一，其往往繼發(fā)于糖尿病、高血壓、感染、藥物中毒等多種疾病。丹參及含丹參的中藥水煎劑在防治慢性腎臟病中已被廣泛應(yīng)用，丹參提取的化學(xué)成分包括脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類，現(xiàn)代藥理研究提示：丹參水煎劑中丹參酮類成分極難以溶出，故其水溶性成分是其發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［2］。本文就丹參水溶性成份在慢性腎臟病中的研究情況進(jìn)行綜述，為其防治慢性腎臟疾病的臨床應(yīng)用提供參考。

1 丹參總酚酸

丹參總酚酸（total salvianolic acid）是由丹參Salvia miltiorrhiza Bge中提取的含有各種丹酚酸的混合物，又稱為總丹酚酸。

體內(nèi)研究表明：（1）丹參總酚酸鹽可改善腺嘌呤所致大鼠慢性腎衰（CRF）的腎功能，顯著降低腎衰大鼠血清尿素氮和肌酐水平，減輕腎小管及腎小球損傷程度，并延緩腎小球基底膜增厚。其作用機(jī)制為：抑制CRF大鼠腎皮質(zhì)胞內(nèi)Ca2＋含量的增加，并減少其內(nèi)皮素（ET）的合成與釋放，這兩種因素都使得腎血管舒張，血流量增多，腎功能得以改善［3］。（2）丹參總酚酸可延緩單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠腎間質(zhì)纖維化，減輕膠原在腎間質(zhì)的沉積，改善腎臟病理改變。其主要作用機(jī)制為：顯著抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的產(chǎn)生［4］；干擾UUO大鼠腎組織Janus激酶／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子通路（JAS／STATs通路）中JAK、STAT1、STAT3蛋白的表達(dá)，從而抑制JAS／STAT炎癥信號(hào)通路和炎癥介質(zhì)的生成，延緩腎纖維化的進(jìn)展［5］。（3）貝那普利聯(lián)合丹參總酚酸鹽對大鼠糖尿病腎病的腎臟保護(hù)研究中發(fā)現(xiàn)：丹參總酚酸可顯著降低大鼠升高的尿蛋白、血肌酐含量，降低乳酸脫氫酶（LDH）活性，升高降低的肌酐清除率和超氧化物歧化酶（SOD）活性。這主要與其有較強(qiáng)的清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，同時(shí)還能降低血液黏度，抑制血小板聚集，改善血液流變血性的作用有關(guān)［6］。

臨床研究表明：常規(guī)治療組與常規(guī)＋丹參多酚酸鹽治療組均可改善早期慢性腎衰竭（CRF）患者的腎功能，但后者改善更為顯著，與常規(guī)組治療后比較，血漿內(nèi)皮素1（ET-1）水平降低（P＜0.05），而血漿降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）水平增高（P＜0.01）。表明丹參總酚酸能降低CRF患者血漿ET-1水平，增加血漿CGRP水平，減少尿蛋白，改善腎功能［7］。

2 丹參素

丹參素（danshensu，DSS）化學(xué)名為β-（3，4-二羥基苯基）乳酸，是從唇形科植物丹參和甘西鼠尾草的根及根莖中分離出的一種生物活性物質(zhì)，是最早發(fā)現(xiàn)的丹參水溶性成分，是各種丹酚酸的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。

丹參素在對心腦血管的保護(hù)、抗肝纖維化、抗腫瘤等作用中已得到廣泛證實(shí)，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)丹參素可通過抵制細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇（Ch）合成，抗低密度脂蛋白（LDL）氧化，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，從而起到防治糖尿病腎病的作用［8］，未發(fā)現(xiàn)其在慢性腎臟病中的其它研究。

3 丹酚酸A

丹酚酸A（salvianolic acid A，Sal A）是唇形科植物丹參的干燥根及根莖中所含的一種水溶性酚酸類化物，最早由黎蓮娘教授從丹參中分離得到，是一分子丹參素與兩分子咖啡酸縮合而成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明：（1）丹酚酸A可改善鏈脲佐菌素（Streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠腎小球血管袢節(jié)段性硬化、彌漫性硬化和球囊滲出，遠(yuǎn)曲腎小管空泡變性等腎臟病理改變。其作用機(jī)制主要與丹酚酸A可降低血粘度、提高腎皮質(zhì)血流灌注量有關(guān)［9］；（2）丹酚酸A對高脂飲食致2型糖尿病大鼠腎臟也有顯著的改善作用。經(jīng)丹酚酸A給藥的治療組大鼠血肌酐水平、尿NAG／Cr比值、尿白蛋白和微量白蛋白含量顯著降低，腎小球硬化、系膜增生等明顯減輕［10］。尚未發(fā)現(xiàn)丹酚酸A在防治慢性腎臟中的體外、臨床等方面的研究。

4 丹酚酸B

丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，在丹參水溶性成分中含量最高，占50%以上，常以鎂鹽的形式存在。丹酚酸B是丹參水溶性物質(zhì)中活性最強(qiáng)的成分，也是目前研究較多的丹酚酸之一。體內(nèi)研究表明：（1）丹酚酸B（SA-B）能夠顯著改善UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。其作用機(jī)制為：顯著降低UUO大鼠腎組織促纖維化因子α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、Vimentin和TGF-β1蛋白表達(dá)［11］，增加腎組織中角蛋白19 mRNA表達(dá)［12］，阻抑腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）；抑制腎組織基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白抑制劑-2（TIMP-2）蛋白表達(dá)［13］，從而改善UUO大鼠的腎間質(zhì)纖維化和腎功能。（2）SA-B能明顯改善HgCI2中毒腎間質(zhì)纖維化模型大鼠的膠原沉積與炎癥反應(yīng)，降低異常升高的血清肌酐與尿素氮水平，降低腎組織羥脯氨酸（Hyp）含量。其機(jī)制主要與SA-B增強(qiáng)機(jī)體抗氧化損傷能力與減輕脂質(zhì)過氧化損傷，升高腎組織還原型谷胱甘肽（GSH）含量，降低丙二醛（MDA）水平有關(guān)［14］。（3）SA-B對馬兜鈴酸腎?。ˋAN）動(dòng)物模型也有較強(qiáng)的抗纖維化作用。經(jīng)SA-B（10 mg／Kg）治療后的AAN動(dòng)物模型，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosam-inidase，NAG）和β2-微球蛋白（β2-MG）水平降低，Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、α-SMA在腎組織的表達(dá)減少。其作用機(jī)制為：增加MMP-9的活性和降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）、組織纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）mRNA的活性來拮抗ITGβ-1 mRNA的致纖維化作用［15-16］。

體外研究表明：（1）SA-B可減輕馬兜鈴酸（AA）誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）的細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)分化及炎細(xì)胞浸潤等病變，其作用機(jī)制為：降低促纖維化細(xì)胞因子TGF-β1、TIMP-1、PAI-1、ET-1的過度表達(dá)，部分抑制了磷酸化p38MAPK（pp38MAPK）蛋白的過表達(dá)有關(guān)，并顯示出一定劑量依賴性［17-18］；（2）SA-B可有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2轉(zhuǎn)分化及腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞FN的增加，其作用機(jī)制為：下調(diào)HK-2細(xì)胞黏著斑激酶（FAK）及整合素β1（β1-integrin）蛋白的表達(dá)，拮抗TGF-β1／整合素信號(hào)通路，阻抑EMT［19］；降低Notch1、Jagged1蛋白的表達(dá)，下調(diào)Jaggedl／Notchl信號(hào)通路，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞FN增加［20-21］；（3）SA-B不僅能有效阻止甚至具有逆轉(zhuǎn)腎小管上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的作用［22］，采用微小RNA（miRNA）芯片技術(shù)觀察顯示：在SA-B逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1誘導(dǎo)的腎小管ETM過程中，伴隨著miRNA的上調(diào)和下調(diào)，這些miRNA的靶基因主要與溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、TβRⅠ和鋅指蛋白密切相關(guān)［23-24］；（4）SA-B可顯著抑制高糖刺激的人腎小球系膜細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，降低基質(zhì)蛋白生成和沉積，對糖尿病腎病的防治具有一定的積極作用［25］。

5 其他丹參水溶性成分

丹參水溶性成分還包括丹酚酸C、D、E、F、G、H、I、四甲基丹酚酸F、異丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸等。丹酚酸C是具有2-芳基苯并呋喃結(jié)構(gòu)的新木脂素，為二分子丹參素縮合而成；丹參水溶性成分中的迷迭香酸，也是由一分子丹參素和一分子咖啡酸縮合而成，其他丹參水溶性成分也有類似以上結(jié)構(gòu)［26］，查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其在慢性腎臟病中的研究。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，丹參水溶性成分丹參總酚酸、丹參素、丹酚酸A、B等在慢性腎衰、腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎病、馬兜鈴酸腎病等慢性腎臟病的防治中具有一定積極作用。目前研究主要存在的問題：第一，主要集中在整體（體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、細(xì)胞（體外細(xì)胞培養(yǎng)）等層面的實(shí)驗(yàn)研究，有待將其進(jìn)一步推向臨床研究和應(yīng)用；第二，丹參水溶性成分在慢性腎臟病防治中的研究較單一，主要集中在對丹參總酚酸、丹酚酸A、B的研究，且某些作用和作用機(jī)理尚不完全明確，其研究有待進(jìn)一步推廣和深入；第三，目前局限于丹參水溶性成分的單一成分各自研究，難以客觀反映中藥多途徑、多靶點(diǎn)、多成分的綜合效應(yīng)，積極開展丹參水溶性成分間的組分配伍在慢性腎臟病防治中的研究，對于創(chuàng)制分子中藥、促進(jìn)中藥現(xiàn)代化及開發(fā)治療慢性腎臟病的新途徑方面都具有重要意義。因此，隨著對丹參各水溶性成分深入、系統(tǒng)、科學(xué)地研究，其在防治慢性腎臟病中的臨床應(yīng)用也將會(huì)得到更廣泛的發(fā)揮。

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Research progress of water-soluble com ponent of Salvia m iltiorrhiza in chronic kidney disease

FU Xu，LI Jun.Department of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ifth Affiliated Hospital of ZunyiMedical College，Zhuhai519000，China

LI Jun，lijun69-1214＠163.com

In recent years，water-soluble components of Salviamiltiorrhiza such as total salvianolic acid，danshensu and salvianolic acid A and B，with their confirmed effectiveness in respects such as resisting oxidation and platelet aggregation，are not only widely used in liver diseases，cardiovascular diseases，cancers，etc，.，and also havemade great progresses in prevention and treatment of chronic kidney disease（CKD）.This paper summarizes such progresses in the application of water-soluble component of Salvia miltiorrhiza in chronic kidney disease.

Water-soluble components of Salviamiltiorrhiza； Salvianolic acid A and B； Chronic kidney disease

R285.6

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.020

2013-06-20）

（本文編輯：董歷華）

國家自然科學(xué)基金（81260603）

519000珠海，遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)研究生院［付旭（碩士研究生）］；遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院中醫(yī)科（李均）

付旭（1986－），2011年級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：丹參水溶性成分防治慢性腎臟病。E-mail：fuzhenhao2011＠163.com

李均（1969－），博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治慢性腎臟病的臨床研究。E-mail：lijun69-1214＠163.com