★ 彭紅英 (江西南華醫(yī)藥有限公司 南昌330006)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix，ECM)的增生與降解失去平衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。輕者稱為纖維化，重者伴有肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及結(jié)節(jié)形成，稱為肝硬化［1］。

肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段，已有大量研究表明，肝纖維化在去除損傷因素后是可以逆轉(zhuǎn)的［2］，而肝硬化則基本為不可逆，因此，早期肝纖維化的防治研究具有特別重要的意義。

1 肝纖維化的發(fā)生機(jī)制

目前的研究認(rèn)為肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)激活是肝纖維化過程的中心環(huán)節(jié)，激活的肝星狀細(xì)胞(HSC)是產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)并造成肝纖維化(HF)的主要因素［3］。當(dāng)各種損傷因素(肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等)作用于肝臟，受損肝細(xì)胞通過產(chǎn)生并釋放氧自由基、脂質(zhì)過氧化物、蛋白酶、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等，直接或間接地?fù)p害鄰近的肝臟細(xì)胞［4］，并引起肝Kupffer 細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和肝細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF－β)、腫瘤壞死因子α(TNF －α)、干擾素C(C －NT)、IGF(胰島素樣生長(zhǎng)因子)、內(nèi)皮素－1(ET －1)、連接蛋白和促有絲分裂原，這些細(xì)胞因子與某些化學(xué)遞質(zhì)共同作用于靜息狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞(HSC)，使其被激活［5］。被激活的HSC 分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，并表達(dá)α －平滑肌肌動(dòng)蛋白(alpha －smooth muscle actin，α －SMA)、Ι 型膠原、間質(zhì)金屬蛋白酶－2(matrix metalloproteinases －2，MMP －2)和金屬蛋白酶組織抑制劑－1(tissue inhibitor ofmetalloproteinase－1，TIMP－1)等促纖維化因子，對(duì)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用［6］。另外，多種來源的間質(zhì)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的積累也起了一定的作用，其中包括肝門成纖維細(xì)胞、骨髓產(chǎn)生細(xì)胞和來自于上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞［7］。

2 抗肝纖維化的作用機(jī)制研究［8］

2.1 控制炎癥

最初的肝損傷引起炎癥反應(yīng)，而炎癥介質(zhì)可以刺激肝星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。因此，在炎癥發(fā)生的初期，控制炎癥反應(yīng)，可以防止炎癥進(jìn)一步發(fā)展至肝纖維化。白介素作為非常重要的細(xì)胞因子家族，既是重要的炎癥介質(zhì)，又是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)肝臟炎癥及免疫作用而影響肝纖維化的進(jìn)程。已有的研究證明，IL －1、IL －6、IL－8 具有明確的促肝纖維化作用，而IL －2、IL－10 則具有抗肝纖維化作用［9］。因此，肝炎初期患者可以采用IL－1、IL－6、IL－8 拮抗劑以及IL －2、IL －10 控制炎癥進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肝纖維化。已知的糖皮質(zhì)激素、α －干擾素、肝炎疫苗等均可以對(duì)肝炎有控制作用。

2.2 抑制肝星狀細(xì)胞活化和增生

由于肝星狀細(xì)胞的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，針對(duì)肝星狀細(xì)胞活化和增殖的信號(hào)通路及細(xì)胞因子都可能有效抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展［10］。一個(gè)可能的途徑是減少氧應(yīng)激，因氧應(yīng)激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV 感染和鐵沉積病?？寡趸瘎┛梢詼p少HCV 感染患者HSC 的活化，在實(shí)驗(yàn)性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發(fā)生?？寡趸瘎┌ňS生素E、水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細(xì)胞保護(hù)和抑制Kupffer 細(xì)胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護(hù)作用和抗氧化特性，可以緩解酒精、膽管阻塞及CCL4所致的肝硬化。

TGF－β 及其受體拮抗劑、TGF －β 中和抗體、可溶性TGF－βⅡ型受體及針對(duì)TGF－βⅡ型的iRNA 等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均可抑制肝星狀細(xì)胞活化、降低肝臟膠原等細(xì)胞外基質(zhì)含量、減輕肝纖維化程度。其他抑制HSC 活化的藥物有:IFN －γ 在HSC 培養(yǎng)及肝纖維化動(dòng)物模型中均可以下調(diào)HSC 的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC 表面具有表達(dá)，它可影響脂質(zhì)代謝及創(chuàng)傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin 的動(dòng)物較少發(fā)生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin 在HSC 中的作用可能產(chǎn)生新的治療肝纖維化的策略。

2.3 抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)主要成分包括［11］:Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型膠原;糖蛋白;蛋白多糖等。肝纖維化時(shí)大量ECM 在組織間隙沉積以膠原為主，尤以Ⅰ型膠原為主，這些間質(zhì)成分的改變不但激活HSC，也影響肝細(xì)胞的功能。黃氏等［12］發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉可抑制細(xì)胞外膠原的合成，從而緩解肝纖維化的進(jìn)程。

ECM 的降解主要依靠各種降解酶的作用，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要降解酶，通過調(diào)節(jié)MMPs 活性，有助于促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。由于肝纖維化時(shí)ECM 在組織間隙沉積以膠原為主，因此膠原溶解酶活性增加是纖維降解的一個(gè)主要機(jī)制。Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維是由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)所降解，而MMPs 活性受到金屬蛋白酶組織抑制劑－1(TIMP－1)的調(diào)節(jié)［13］。TGF －β1拮抗藥通過抑制TIMP－1 的活性，增加間質(zhì)膠原酶的活性而促進(jìn)基質(zhì)的降解。

2.4 誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡

隨著肝損傷、肝纖維化恢復(fù)，通過誘導(dǎo)凋亡來清除活化的肝星狀細(xì)胞也是治療肝纖維化的重要環(huán)節(jié)。有研究證實(shí)應(yīng)用精氨酸－甘氨酸－天門冬氨酸－絲氨酸(RGDS)四肽破壞整合素介導(dǎo)的細(xì)胞、細(xì)胞間質(zhì)功能，可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡。

2.5 促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保護(hù)肝細(xì)胞功能

在肝纖維化形成過程中，肝細(xì)胞的相對(duì)體積和絕對(duì)數(shù)量均明顯減少。因此，促進(jìn)肝細(xì)胞再生也是治療肝纖維化的重要途徑之一。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較強(qiáng)的抗纖維化作用，其機(jī)制包含促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抑制TGF －β 表達(dá)、促進(jìn)膠原酶生成二個(gè)方面。聯(lián)合尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和HGF 基因治療實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化，可起到保護(hù)肝細(xì)胞和減少肝臟膠原沉積的作用［14］。

3 抗肝纖維化藥物研究進(jìn)展

3.1 中醫(yī)藥抗肝纖維化作用

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)為正虛血瘀，中醫(yī)藥治療肝纖維化以肝、脾、腎三臟為主，以“扶正補(bǔ)虛，活血化瘀”為治療根本，基本治法為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、疏肝健脾、滋養(yǎng)肝腎、清熱利濕等［15］。劉氏等［16］在2011 年通過對(duì)近5 年來肝纖維化中醫(yī)證治用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，調(diào)查結(jié)果表明:治療肝纖維化使用頻率較高的藥物分別是丹參、黃芪、柴胡、白術(shù)，如果按歸類則補(bǔ)虛藥使用頻率最高，其次為活血化瘀藥。肝纖維化的用藥有著自身的規(guī)律和特點(diǎn)，治療肝纖維化的過程中，在遵循中醫(yī)辨證論治的前提下，應(yīng)當(dāng)重視對(duì)補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥的使用。同時(shí)，一些已經(jīng)被證實(shí)有抗肝纖維化作用的單味中藥的加入，能更有效的治療肝纖維化這一病癥。曹氏等［17］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活血化瘀方藥確能減少免疫型大鼠的膠原纖維數(shù)量，肝纖維化癥狀減輕，證明活血化瘀中藥組方確有明顯保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化的作用。有報(bào)道丹參、黃芪、柴胡、白術(shù)等中藥具有很好的抗肝纖維化療效，其機(jī)制主要以減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF－β1)及血小板衍生因子(PDGF)的表達(dá)、抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)增殖和活化、誘導(dǎo)活化HSC 凋亡、降低對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制、抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成等方面為主［18］。

通過實(shí)驗(yàn)研究證明，可減輕CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化模型肝纖維化程度的單味中藥及復(fù)方還有:秋水仙堿［19］、鱉甲［20－21］、氧化苦參堿［22］、當(dāng)歸赤芍湯［23］、小柴胡湯［24］等。

大量的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥治療肝纖維化療效肯定，副作用少，但臨床實(shí)踐中辨證標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，現(xiàn)有方藥及治則、治法研究比較局限，主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上，其他不同治法還需開展廣泛深入的研究。直至目前，大多數(shù)的中醫(yī)治法和中藥(包括單味和復(fù)方)抗肝纖維化的作用機(jī)制仍未完全闡明，藥理成分尚不十分清楚，作用靶點(diǎn)并不十分明確，因此需要進(jìn)行更深入的研究觀察。

3.2西藥抗肝纖維化進(jìn)展

拉米夫定是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的核苷類藥物，可以減輕肝壞死反應(yīng)，但長(zhǎng)期服用拉米夫定后，部分病例產(chǎn)生病毒變異，易致耐藥率升高，造成病毒學(xué)和生化學(xué)突破，故常與其他藥物合用。陳氏等［25］利用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎，結(jié)果表明，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者有效。已證實(shí)的有肝細(xì)胞保護(hù)作用的藥物有熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸、前列腺素E1及硒、鋅、鎂離子協(xié)同維生素E 等，它們?cè)诟鞣N慢性肝病中能保護(hù)肝細(xì)胞且抑制其凋亡。

研究表明，已被廣泛應(yīng)用于抗肝炎病毒治療的干擾素(IFN － α)對(duì)肝纖維化也有較好的療效。Moreno 等發(fā)現(xiàn)IFN－α 可減輕實(shí)驗(yàn)性膽汁性肝纖維化的纖維形成，提示IFN －α 可能具有直接抗肝纖維化作用。許多實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)，α －干擾素(INF－α)抗肝纖維化療效和肝組織學(xué)改善與肝功能生化指標(biāo)及肝組織內(nèi)炎癥壞死改善有關(guān)［26］。

目前肝纖維化多建議使用中藥調(diào)理，西藥的副作用太大，容易加重肝臟負(fù)擔(dān)而導(dǎo)致肝纖維化久治不愈。但中藥因其作用機(jī)制不明確，使其在臨床上的廣泛使用受到限制。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化

中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化起步慢，從現(xiàn)在的研究結(jié)果顯示，中藥與西藥聯(lián)用其效果明顯優(yōu)于單用中藥或西藥。程氏［27］等用α1型基因工程干擾素和漢丹沖劑(漢防己、丹參、敗醬草等)治療慢性肝炎早期肝硬化，結(jié)果顯示HBeAg、HBV －DNA 轉(zhuǎn)陰率為62.5%，肝功能恢復(fù)正常，血清前膠原下降，肝組織學(xué)對(duì)比肝纖維化組織明顯改善或消失。樊氏等［28］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定加中藥健脾活血方藥可以明顯改善慢性乙型肝炎患者肝纖指標(biāo)，起到抗纖維化的作用。柳氏［29］等用能量合劑、強(qiáng)力寧針、抗肝纖散(柴胡、白術(shù)、丹參等)治療48 例肝纖維化患者，結(jié)果好轉(zhuǎn)率達(dá)93.7%。因此，加強(qiáng)對(duì)肝纖維化的中西藥聯(lián)用協(xié)同作用的探討是今后研究方向。

4 柴胡用于抗肝纖維化的作用機(jī)制及研究進(jìn)展

柴胡具疏肝利膽、疏氣解郁、散火之功效，臨床研究柴胡具有較好的抗肝纖維化作用。單味柴胡具有抗肝纖維化作用，柴胡與其他中藥配伍也有較好的抗肝纖維化，作用可優(yōu)于柴胡單獨(dú)給藥。例如，柴胡與黃芪配伍［30］、柴胡桂枝湯［31］、柴胡疏肝散合丹參［32］等，均通過實(shí)驗(yàn)或臨床研究證實(shí)具有較好的抗肝纖維化作用。同時(shí)有研究認(rèn)為，柴胡皂苷是柴胡發(fā)揮疏肝解郁功效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)［33］。鄭氏等［34］通過體外培養(yǎng)肝星狀細(xì)胞，觀察柴胡對(duì)肝星狀細(xì)胞膠原蛋白分泌的影響。實(shí)驗(yàn)中選擇48 小時(shí)細(xì)胞存活率＞90%的藥物濃度作為下述實(shí)驗(yàn)濃度，ELI SA法檢測(cè)細(xì)胞上清液中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原含量，結(jié)果:與對(duì)照組比較，柴胡組細(xì)胞上清液中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原含量明顯降低(P ＜0.01)?？梢?，柴胡可抑制肝星狀細(xì)胞膠原蛋白的分泌，確具有抗肝纖維化的作用。吳氏［35］為了探討小柴胡湯化裁治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效，將142 例患者隨機(jī)分為2 組，治療組69 例口服小柴胡湯化裁治療，對(duì)照組73 例采用西醫(yī)護(hù)肝、降酶、抗肝纖維化及對(duì)癥支持治療。2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)與肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較，部分病例3 年后隨訪死亡與重要并發(fā)癥發(fā)生情況比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組。可見，小柴胡湯化裁對(duì)乙型肝炎肝硬化有較好的療效。黃氏［36］通過實(shí)驗(yàn)研究了柴胡總皂苷對(duì)CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果:柴胡總皂苷組與模型組相比，肝細(xì)胞體積有所增大，脂肪變化、壞死明顯減輕;纖維組織輕度增生，僅見細(xì)薄的纖維素。與正常組相比，模型組血清ALT、AST 含量明顯增高，ALB 明顯降低，具有顯著性差異(P ＜0.01);柴胡總皂苷組均能明顯降低ALT、AST 含量，提高肝臟合成ALB 的能力，與模型組相比，P ＜0.05 或P ＜0.01，說明柴胡總皂苷對(duì)肝功能具有保護(hù)作用。任氏等［37］通過實(shí)驗(yàn)研究表明SS－d 可以劑量依賴性地抑制模型組血清中HA、LN 和PCIII 肝纖維化指標(biāo)的升高(P ﹤0.05)，同時(shí)也可以劑量依賴性地下調(diào)模型鼠肝組織中TGF－β1mRNA 和蛋白的表達(dá)水平。說明SS －d具有較好的抗肝纖維化作用，其作用機(jī)制可能與提高SOD 活性、減少氧自由基的生成、抑制TGF －β1信號(hào)通路的活化有關(guān)。

5 結(jié)論

肝纖維化發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，已有的抗肝纖維化藥物多為中藥，一些預(yù)防和治療肝纖維化有效的中藥復(fù)方制劑，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在抗肝纖維化方面的優(yōu)勢(shì)，但也因缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。與肝纖維化對(duì)應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝纖維化模型多為CCL4中毒模型，人類多為乙型肝炎病毒感染性和酒精性肝纖維化，不足以推斷這些中藥對(duì)人類的抗肝纖維化作用，因此建立多種病因的肝纖維化模型勢(shì)在必行。

與此同時(shí)，中藥抗肝纖維化的主要成分的作用機(jī)制并不明確，使用頻率較高的中藥－柴胡具有較好的抗肝纖維化作用，其主要作用成分柴胡皂苷的作用機(jī)制則有待于進(jìn)一步研究。

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