帖曉靜，田永巍，高 嶺，李 寧，劉培杰，徐志巧

直腸癌是消化系統(tǒng)高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。術(shù)前放化療逐漸成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，可提高腫瘤局部控制率及手術(shù)切除成功率，有助于提升患者生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一種具有腫瘤選擇性的新型口服氟尿嘧啶甲氨酸鹽，對直腸癌有顯著臨床療效[1]。我院近年應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2007年6月—2010年6月收治的局部進(jìn)展期直腸癌患者共52例，均經(jīng)結(jié)腸鏡、胸腹盆腔CT、組織病理學(xué)檢查確診，臨床分期為T3/T4期且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分。將患者按照治療方法分為對照組25例和觀察組27例，兩組患者的性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。治療前均經(jīng)患者及家屬同意，簽署放化療知情同意書。

表2 兩組患者治療前后CEA水平比較Table 2 Comparison of CEA levels between the two groups before and after treatment

表3 不同臨床療效患者治療前后CEA水平比較Table 3 Comparison of CEA levels in patients with different efficacy before and after treatment

表1 兩組患者一般資料比較

Table1 Comparison of general information between the two groups

組別例數(shù)性別(男/女)年齡(x±s，歲)臨床分期(T3/T4)對照組2514/1157 4±8 314/11觀察組2715/1257 2±7 316/11χ2(t)值0 0010 064?0 056P值0 9740 9500 812

注：*為t值

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行術(shù)前放療，每周治療5 d，2 Gy/d，劑量為46～50 Gy/ 4～5 w；觀察組患者在此基礎(chǔ)上口服卡培他濱1 250 mg/m2，2次/d，餐后0.5 h服用，第1～14天，21 d重復(fù)，共化療2個周期。兩組患者均在放化療結(jié)束后復(fù)查CT，無手術(shù)禁忌證者于6～8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行系統(tǒng)化療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療后1個月復(fù)查盆腔增強(qiáng)CT，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)臨床療效，無腫瘤殘留為完全緩解(CR)；腫瘤浸潤深度變淺為部分緩解(PR)；腫瘤浸潤深度無明顯變化為穩(wěn)定(SD)；腫瘤浸潤深度加深為進(jìn)展(PD)；計(jì)算總體有效率(ORR)，ORR=CR率+PR率。(2)毒副作用：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的關(guān)于抗癌藥物毒副作用評定標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)觀察組患者的毒副作用。(3)治療前后癌胚抗原(CEA)水平(參考值0～5 μg/L)。(4)隨訪：對兩組患者進(jìn)行隨訪，至少隨訪2年，計(jì)算無進(jìn)展生存期(PFS)、1年及2年生存率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組CR 2例，PR 14例，SD 8例，PD 1例，ORR為16/25；觀察組CR 4例，PR 20例，SD 2例，PD 1例，ORR為24/27。兩組ORR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.530，P=0.049)。

2.2 毒副作用 觀察組出現(xiàn)骨髓抑制5例、腹瀉4例、惡心/嘔吐3例、皮膚黏膜損害2例、手足綜合征2例，患者可耐受，未進(jìn)行特殊處理，未見4級毒副作用。

2.3 CEA水平 兩組治療前、治療后CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療前后、觀察組治療前后CEA水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

根據(jù)臨床療效將患者進(jìn)一步分為CR+PR組與SD+PD組，兩組治療前CEA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CR+PR組治療前后、SD+PD組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4 隨訪 對照組PFS為(20.4±1.1)個月，觀察組為(27.0±1.4)個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.795，P<0.05)；對照組1年生存率為25/25，觀察組為27/27，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P>0.05)；對照組2年生存率為21/25，觀察組為25/27，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.939，P>0.05)。

2.5 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，CEA水平與PFS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.329，P=0.017)、與OS無線性相關(guān)性(r=-0.185，P=0.189)。

3 討論

直腸癌起病隱匿，缺乏特異癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已屬中晚期；盡管全直腸系膜切除術(shù)使其局部復(fù)發(fā)率明顯下降，但仍有10%～15%的患者會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[2-3]。一項(xiàng)比較術(shù)前單純放療與氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣方案(5-FU/LV方案)同期放化療輔助手術(shù)治療無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T3/4直腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，兩組間總體生存率和保肛率無明顯差異，但術(shù)前同期放化療組獲得了較高的CR率(11.4%與3.6%，P<0.05)和較低的局部復(fù)發(fā)率(8.1%與16.5%，P<0.05)[4]；且此結(jié)果在后續(xù)多項(xiàng)大型臨床研究中得到進(jìn)一步證實(shí)，提示術(shù)前同期放化療與術(shù)前單純放療相比，可提高腫瘤局部控制率、降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前新輔助同步放化療已成為歐美局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

卡培他濱是一種全新的靶向性口服化療藥物，能準(zhǔn)確識別腫瘤細(xì)胞，經(jīng)腫瘤組織中特有的高濃度的胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為活性氟尿嘧啶發(fā)揮抗癌作用。最近，兩項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究(NSABP R-04和德國合作組研究)證實(shí)，直腸癌新輔助放化療中聯(lián)合卡培他濱的療效不劣于靜脈注射氟尿嘧啶[5]?？紤]到患者對持續(xù)靜脈注射氟尿嘧啶的依從性，不易接受，且增加了感染和血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，因此，本研究采用口服卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌，更為方便安全。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR高于對照組，PFS長于對照組，主要毒副作用為腹瀉和骨髓抑制，患者可耐受，未見4級毒副作用，表明卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌療效優(yōu)于單純放療，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[6]。對所有患者進(jìn)行為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組1年生存率間無明顯差異，2年生存率間有明顯差異，提示卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌遠(yuǎn)期療效較好。Sun等[7]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合新輔助放化療治療直腸癌，結(jié)果表明其療效并不優(yōu)于聯(lián)合兩種或更多的細(xì)胞毒藥物。本研究中有2例患者在放化療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而未行手術(shù)治療，繼續(xù)完成后續(xù)全身聯(lián)合化療；其余50例于同步放化療后6～8周行根治性腫瘤切除，術(shù)中見直腸周圍纖維化明顯，術(shù)后均未出現(xiàn)吻合口漏，提示卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌并不增加手術(shù)難度及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率[8-9]。

CEA水平對消化道腫瘤的診斷及預(yù)后判斷有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值[10]，術(shù)前高水平CEA患者較術(shù)前低水平CEA者預(yù)后差，PFS及OS短[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組治療后CEA水平均明顯下降，SD+PD組治療后CEA水平也較前下降，且CEA水平與PFS呈負(fù)相關(guān)，而與OS無相關(guān)性，提示CEA水平可能為預(yù)測卡培他濱聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期直腸癌療效的一項(xiàng)指標(biāo)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11-12]。但本研究樣本量較小，且評價(jià)臨床療效的影像學(xué)改變有可能晚于血清學(xué)改變，有待進(jìn)一步研究觀察；建議術(shù)前CEA水平異常增高或術(shù)后無明顯下降的局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行系統(tǒng)性輔助化療，以減少腫瘤的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率。

1 吾甫爾·艾克木，王若崢，王多明.卡培他濱化療同步放射治療局部晚期直腸癌的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(15)：1426-1427.

2 梁天偉，孫軼，盧永剛，等.兩種拖出式超低位直腸癌保肛術(shù)療效分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(5)：1712.

3 謝雪梅.直腸癌切除術(shù)的臨床護(hù)理[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(4)：672.

4 Sebag-Montefiore D，Stephens RJ，Steele R，et al.Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer(MRC CR07 and NCIC-CTG C016)：a multicentre，randomised trial[J].Lancet，2009，373(9666)：811-820.

5 Chen CF，Huang MY，Huang CJ，et al.A observational study of the efficacy and safety of capecitabine versus bolus infusional 5-fluorouracil in pre-operative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer [J].Int J Colorectal Dis，2012，27(6)：727-736.

6 Hofheinz RD，Wenz F，Post S，et al.Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer：a randomised，multicentre，non-inferiority，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13(6)：579-588.

7 Sun PL，Li B，Ye QF.Effect of neoadjuvant cetuximab，capecitabine，and radiotherapy for locally advanced rectal cancer：results of a phase Ⅱ study[J].Int J Colorectal Dis，2012，27(10)：1325-1332.

8 蔡鋼，章真.直腸癌的輔助放化療的臨床研究[J].中國癌癥雜志，2006，16(5)：399-402.

9 Rullier E，Goffre B，Bonnel C，et al.Preoperative radiochemotherapy and sphincter-saving resection for T3 carcinomas of the lower third of the rectum[J].Ann Surg，2001，234(5)：633-640.

10 李雨升，楊立廷，余云云，等.120例結(jié)直腸癌手術(shù)前后血清CEA RIA 測定的臨床觀察[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2003，10(1)：9-11.

11 Tarantino I，Warschkow R，Worni M.Elevated preoperative CEA is associated with worse survival in stageⅠ-Ⅲ rectal cancer patients[J].Br J Cancer，2012，107(2)：266-274.

12 Kim CW，Yu CS，Yang SS，et al.Clinical significance of pre- to post-chemoradiotherapy s-CEA reduction ratio in rectal cancer patients treated with preoperative chemoradiotherapy and curative resection[J].Ann Surg Oncol，2011，18(12)：3271-3277.