劉紅兵，陳用軍，孫津明

脂溢性角化病亦稱老年性角化癥，是中年以上很常見的一種良性皮膚腫瘤，男女均可發(fā)病，無(wú)性別差異。病程緩慢，經(jīng)年不愈，但極少癌變。Leser-Trelat征是指成人突然出現(xiàn)大量瘙癢性脂溢性角化皮損合并內(nèi)臟惡性腫瘤的征象。由于脂溢性角化病是中老年人的常見多發(fā)病，引起患者不適等臨床癥狀較少，所以患者及臨床醫(yī)師對(duì)該病的重視常停留在美觀等方面，而忽略了病史的詢問及系統(tǒng)的排癌檢查，一旦內(nèi)臟腫瘤癥狀明顯時(shí)，患者的癌癥分期已為晚期。本文報(bào)道1例脂溢性角化病的Leser-Trelat征合并肺癌患者的臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，74歲，因“面部起疹5年，增多1年伴癢感3個(gè)月”于2012-04-16入住我院皮膚科。皮膚科行病變皮膚活檢，活檢前常規(guī)行胸部X線片檢查發(fā)現(xiàn)右上肺占位病變而轉(zhuǎn)入呼吸科。既往無(wú)特殊病史。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏76次/min，呼吸19次/min，血壓115/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，表情自如，步態(tài)正常。面部及額顳部可見數(shù)枚綠豆至蠶豆大小的隆起于皮膚表面的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)表面可見褐色或黑色色斑，結(jié)節(jié)周邊有紅暈，質(zhì)地中等，無(wú)明顯壓痛(見圖1)。雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。心率76次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾未及腫大，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，雙下肢無(wú)水腫。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：4.8×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：2.44×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：1.88×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.157×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)：0.51，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)：0.39，嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)：0.03，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.91×1012/L，血紅蛋白：120 g/L，血小板計(jì)數(shù)：143×109/L；肝功能、腎功能、血生化、血糖、C反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)均正常，甲、乙、丙型肝炎標(biāo)志物均正常，梅毒、艾滋病抗體均正常，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)：16 s(參考值：11～15 s)，凝血酶原時(shí)間比值(PTR)：1.34(參考值：0.95～1.24)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(PT-INR)：1.39 INR(參考值：0.94～1.30 INR)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)：45.2 s(參考值：26.1～38.1 s)，纖維蛋白原(FIB)：4 g/L(參考值：2～4 g/L)，凝血酶時(shí)間(TT)：15 s(參考值：10～16 s)，紅細(xì)胞沉降率：4 mm/h(參考值：0～20 mm/h)，結(jié)核抗體(TB-Ab)陰性，結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)陰性，腫瘤標(biāo)志物：血清甲胎蛋白(AFP)：2.26 kU/L(參考值：0.21～6.05 kU/L)，癌胚抗原：2.766 μg/L(參考值：0.111～5.093 μg/L),糖類抗原125：23.8 kU/L(參考值：2.1～35.0 kU/L)，糖類抗原153：20.07 kU/L(參考值：0.31～30.00 kU/L)，糖類抗原199：32.07 kU/L(參考值：0.46～37.00 kU/L)，糖類抗原724：4.61 kU/L(參考值：0.21～6.00 kU/L)，細(xì)胞角蛋白十九片段(CYFRA211)：6.01 μg/L(參考值：0.21～7.00 μg/L)，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCCA)：0.796 μg/L(參考值：0.011～2.500 μg/L)。心電圖正常，胸部X線片提示右上肺占位性病變，建議行CT檢查。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(PET-CT)提示右上肺周圍型肺癌及肝左外葉轉(zhuǎn)移瘤(見圖2)。皮膚組織活檢見表皮角化過(guò)度，乳頭瘤狀增生，假角囊腫形成，基底細(xì)胞小量積聚；肺部結(jié)節(jié)影經(jīng)皮肺穿刺活檢鏡下提示腺癌(見圖3)。診斷為脂溢性角化病，肺腺癌?；颊咭蚰挲g原因，家屬選擇中藥保守治療。

注：面部(A)、額顳部(B)可見綠豆至蠶豆大小的褐色或黑色色斑
圖1 脂溢性角化病的皮膚表現(xiàn)
Figure1 Seborrheic Keratoses on the skin

注：A：肝左外葉包膜下可見一直徑約1.2 cm稍低密度結(jié)節(jié)影，放射性攝取增高，SUVmax3.7，提示肝轉(zhuǎn)移瘤；B：右上肺尖段可見一類圓形類組織腫塊影，直徑約3.6 cm，CT值36 Hu，邊緣見分葉及毛刺，周圍見胸膜牽拉，放射性攝取增高，SUVmax8.9，提示周圍型肺癌
圖2 PET-CT檢查結(jié)果
Figure2 Results of PET-CT

注：A：皮膚組織病理活檢表現(xiàn)為表皮角化過(guò)度，乳頭瘤狀增生，假角囊腫形成，基底細(xì)胞小量積聚，提示脂溢性角化??；B：肺部腫塊病理活檢表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞形成，無(wú)纖維血管軸心的乳頭狀細(xì)胞簇，呈腺樣結(jié)構(gòu)“漂浮”在肺泡間隙內(nèi)，為腺癌
圖3 皮膚組織及肺部腫塊病理活檢結(jié)果
Figure3 Histological results of the skin lesion and lung neoplasm

2 討論

許多內(nèi)臟腫瘤患者均發(fā)現(xiàn)伴有皮膚損害表現(xiàn)，有的皮膚表現(xiàn)甚至是內(nèi)臟腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。脂溢性角化病是一種好發(fā)于成人的皮膚病，表現(xiàn)為多發(fā)性橢圓形、略高出皮面、淡褐色至黑色、邊界清楚的丘疹或斑丘疹，好發(fā)于胸、背部，也常累及頭皮、面、頸和四肢。如果脂溢性角化病的皮損在短期內(nèi)出現(xiàn)數(shù)量增多、體積增大、瘙癢并伴內(nèi)臟腫瘤即為L(zhǎng)eser-Trelat征。1890年由法國(guó)醫(yī)師Edmund Leser和德國(guó)醫(yī)師Ulisse Trelat首次描述，1965年由Ronchese規(guī)范了診斷標(biāo)準(zhǔn)，突發(fā)性出疹性脂溢性角化伴瘙癢是診斷Leser-Trelat征的必備條件[1]。

一般來(lái)說(shuō)Leser-Trelat征合并腺癌，也合并其他常見的惡性腫瘤如淋巴瘤、乳腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌，還包括黑素神經(jīng)纖維肉瘤、白血病、肝細(xì)胞癌、卵巢腺癌、其他胃腸道惡性腫瘤和骨肉瘤。本例患者肺部腫塊經(jīng)皮肺穿刺活檢，提示肺腺癌。Leser-Trelat征的病因目前尚不清楚。Lynch等[2]報(bào)道了母女均患乳腺癌伴L(zhǎng)eser-Trelat征，認(rèn)為L(zhǎng)eser-Trelat征是可以遺傳的，Leser-Trelat征和乳腺癌的易感性也許是由相近的連鎖基因或單個(gè)的多效基因決定的。近年來(lái)，有關(guān)多發(fā)性脂溢性角化病的分子遺傳學(xué)物質(zhì)已獲得，這種物質(zhì)提示多發(fā)性脂溢性角化病是有遺傳傾向的。分子遺傳學(xué)顯示胞質(zhì)中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)和磷脂酰肌醇激酶3催化亞單位α(PIK3CA)的變異是脂溢性角化病的發(fā)病機(jī)制，盡管精確的發(fā)病機(jī)制和信號(hào)應(yīng)答途徑目前尚不清楚，但有一點(diǎn)是明確的，不像散發(fā)性脂溢性角化病，具有Leser-Trelat征的脂溢性角化病不伴有FGFR3或PIK3CA變異，因?yàn)榧せ钣嘘P(guān)信號(hào)途徑是由腫瘤細(xì)胞分泌的過(guò)量配位子；另一種可能的發(fā)病機(jī)制與人類乳頭狀病毒感染有關(guān)，特別是在人類免疫缺陷病毒感染的患者中[3]。

對(duì)Leser-Trelat征的診斷強(qiáng)調(diào)脂溢性角化皮損中出疹的力度即皮損短期出現(xiàn)、迅速生長(zhǎng)、瘙癢并伴內(nèi)臟腫瘤。本例患者病史5年，近1年來(lái)皮疹數(shù)量增多，體積增大，近3個(gè)月開始出現(xiàn)瘙癢遂入院就診，面部皮膚活檢提示：脂溢性角化?。环尾磕[塊病理檢查提示肺腺癌；全身PET-CT提示肝左外葉包膜下轉(zhuǎn)移瘤。

普遍認(rèn)為惡性腫瘤分泌的激素或類激素物質(zhì)在脂溢性角化病的蔓延中起著重要作用[4]。這些因子可導(dǎo)致表皮增殖并使脂溢性角化迅速發(fā)展，對(duì)內(nèi)源性遞質(zhì)如表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白免疫組化分析非常重要，因?yàn)樵摲N蛋白的出現(xiàn)提示患內(nèi)臟腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。Ponti等[5]認(rèn)為在如下情況易發(fā)生Leser-Trelat征：多發(fā)性脂溢性角化病突然出疹；慢性脂溢性角化病皮損突然出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化；合并黑棘皮病或其他副腫瘤皮膚表現(xiàn)；年輕的脂溢性角化病患者；個(gè)人或家族惡性腫瘤史患者。對(duì)于出現(xiàn)以上這些情況的多發(fā)性脂溢性角化病即使沒有明顯的內(nèi)臟腫瘤的臨床表現(xiàn)也必須進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白免疫組化分析。

對(duì)于Leser-Trelat征有學(xué)者表示質(zhì)疑，認(rèn)為多發(fā)性脂溢性角化病和腫瘤本身易在年齡較大者中發(fā)病，所以多發(fā)性脂溢性角化病和腫瘤應(yīng)是2種與年齡相關(guān)的疾病，但是大多數(shù)文獻(xiàn)贊成Leser-Trelat征的存在，甚至有學(xué)者對(duì)1例多發(fā)性脂溢性角化病患者進(jìn)行排癌檢查，發(fā)現(xiàn)了該患者患有可治愈階段的直腸癌[6]。

綜上所述，對(duì)脂溢性角化病患者要認(rèn)真詢問病史，對(duì)短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)皮損數(shù)量增多、體積增大、瘙癢等現(xiàn)象，臨床醫(yī)師必須高度重視相關(guān)的排癌檢查，特別是對(duì)皮損的表皮生長(zhǎng)因子受體免疫組化分析對(duì)提示內(nèi)臟腫瘤具有積極意義。

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2 Lynch HT，F(xiàn)usaro RM，Pester JA，et al.Leser-Trelat sign in mother and daughter with breast cancer[J].J Med Genet，1982，19(3)：218-221.

3 Safa G，Darrieux L.Leser-Trélat sign without internal malignancy[J].Case Rep Oncol，2011，4(1)：175-177.

4 Tajima H，Mitsuoka S，Ohtsuka E，et al.A case of hepatocellular carcinoma with the sign of Leser-Trelat：a possible role of a cutaneous marker for internal malignancy[J].Jpn J Med，1991，30(1)：53-56.

5 Ponti G，Luppi G，Losi L，et al.Leser-Trélat syndrome in patients affected by six multiple metachronous primitive cancers[J].J Hematol Oncol，2010，3：2.

6 Ginarte M，Sánchez-Aguilar D，Toribio J.Sign of Leser-Trélat associated with adenocarcinoma of the rectum[J].Eur J Dermatol，2001，11(3)：251-253.