王曉冰

經(jīng)過多年的研究，人類對壽命和衰老已經(jīng)有了一些認識。目前看來，有更多的研究結(jié)果支持三種主要的長壽和衰老的理論：一種是端粒理論，一種是長壽基因和衰老基因平衡理論，還有一種是氧化劑理論。

三種主要的壽命理論

端粒理論指的是，所有的細胞染色體都有一個端粒（Telomere），年輕細胞的端粒很長，但在細胞不斷復制的過程中會逐漸變短，當端粒太短時，細胞就會衰老，進而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不過，端粒酶（telomerase）可以延長和保護端粒，因而可以延長壽命。2009 年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白·布萊克本、美國巴爾的摩約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院的卡羅爾·格雷德和美國哈佛醫(yī)學院的杰克·紹斯塔克，就是表彰他們發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護染色體的機理。

長壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內(nèi)有長壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個和一種，而是有多種和多個。早在2008年，德國基爾大學醫(yī)學院布拉德利·威爾科克斯等人就比較了德國388位逾100歲老人與731位年紀較小者的基因組成，發(fā)現(xiàn)100歲老人中頻繁出現(xiàn)一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種堿基變異讓人更長壽。同時，該研究對3741名逾95歲日本老人的基因檢測后，也獲得了同樣結(jié)論。因此，研究人員認為，F(xiàn)OXO3A基因是長壽基因的一種。

如今，韓國成均館大學醫(yī)學院分子細胞生物學教研室的申在均等人又通過老鼠試驗證明，P62基因也是一種長壽基因，如果缺少這種基因，細胞內(nèi)線粒體的功能會衰減，使生物體快速老化。P62基因能穩(wěn)定名為Nrf2的轉(zhuǎn)錄因子，從而使稱為Nqo1的抗氧化酵素維持在一定水平，結(jié)果會讓細胞內(nèi)的氧化物質(zhì)和自由基減少，因而抑制老化，延長壽命。實驗也證明，正常老鼠到老年時，體內(nèi)的P62基因會急劇減少，也無法抑制老化。

相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質(zhì)會使細胞進入衰老環(huán)節(jié)，讓人呈現(xiàn)衰老外貌。

氧化劑理論是指，由于細胞中新陳代謝會產(chǎn)生氧化劑，后者可導致細胞的損害，這種損害累積到一定程度就引起衰老，最后導致生命的終結(jié)。因為，細胞分解食物獲取能量的過程和持續(xù)燃燒過程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃氣，即便燃料很環(huán)保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對細胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會不可避免地產(chǎn)生。

研究人員認為，任何針對這幾種長壽和衰老機理的方式，如基因調(diào)控和服用藥物都有可能抗御衰老和延長壽命。

基因調(diào)控仍然處于動物試驗階段

研究人員發(fā)現(xiàn)，一些動物，如燕鷗的細胞端粒比與其同樣大小的其他動物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對縮短的端粒進行補充或維持端粒的長度。大部分動物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒有揭秘，但是，研究人員通過對渦蟲的研究獲得了一些答案。

一種叫做真渦蟲（Planarian）的扁形蠕蟲有著驚人的組織修復能力，把它們切成兩段后，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無限地進行下去。英國諾丁漢大學生物學院的阿齊茲·阿博貝克等人發(fā)現(xiàn)，真渦蟲的成熟干細胞能修復缺損的組織和器官，避免老化。此外，它的染色體能主動保持端粒的長度，似乎能讓真渦蟲永生。

阿博貝克等人在實驗中發(fā)現(xiàn)，有一種端粒酶基因在維持著真渦蟲端粒的長度。在關閉該基因的活性后，真渦蟲端粒開始變短，于是出現(xiàn)衰老的體征。但是，這種基因又與它們的繁殖方式有關。研究人員用兩種真渦蟲做實驗，一種是有性繁殖，另一種是無性繁殖（克隆）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無性繁殖的真渦蟲再生時，端粒酶基因的活性大大增加，使干細胞能在分裂中保持端粒長度，但有性繁殖的真渦蟲卻沒有出現(xiàn)這樣的情況。

不過，研究人員現(xiàn)在對無性和有性繁殖造成的渦蟲的端粒酶基因活性差異的機理并不十分清楚，如果能弄清其中的機理，對生物和人的長壽是有幫助的。因為，如果是無性繁殖增加了端粒酶的活性，從而保持端粒不變短以延長壽命，就說明這種方式能延長人和動物壽命。但是，無性繁殖對于人和高等生物來說是不可能的，盡管有人希望克隆人，但卻為人類社會倫理和法律所不容，因此，目前要用這樣的方式來增加壽命顯然行不通。

但是，無性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的機制，因此，可以繞開無性繁殖來增加端粒酶基因活性。目前，這也只是一種想象，離現(xiàn)實還比較遙遠。

當然，基因調(diào)控并非只是針對端粒和端粒酶，還有其他分子機制，如其他的基因調(diào)控。以色列巴伊蘭大學的哈伊姆·科恩等人發(fā)現(xiàn)，Sirt基因能延長小鼠的壽命。此前，研究人員發(fā)現(xiàn)，包括人類在內(nèi)的許多生物體內(nèi)都有Sirt基因家族的成員，Sirt系列基因能延長線蟲和果蠅的壽命。但哺乳動物通常擁有7種Sirt基因，確認這類基因能延長小鼠的壽命還是首次。不過，該種基因只是延長了雄鼠的壽命。

科恩等人首先在實驗中發(fā)現(xiàn)，老鼠如果沒有Sirt6基因，其生存狀態(tài)就會出現(xiàn)與衰老相似的表現(xiàn)，于是他們通過轉(zhuǎn)基因技術培養(yǎng)出Sirt6基因更為活躍的兩個小鼠種群，并觀察它們的壽命。結(jié)果表明，這兩個種群中的雄鼠平均壽命分別延長了14.8%和16.9%，但雌鼠未發(fā)生類似變化。

目前，研究人員還不能解釋這其中的原理，更不能解釋為何Sirt6基因只使雄鼠延長了壽命而對雌鼠不管用。不過，即便可以通過轉(zhuǎn)基因技術來移植Sirt6基因或通過基因調(diào)控使人體內(nèi)的Sirt6基因活性提高，目前對人也還做不到。因此，讓這一技術增加人的壽命也還只是一種希望。

表觀遺傳左右壽命

盡管長壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是，要讓基因發(fā)揮作用，尤其是讓長壽基因發(fā)揮作用并同時抑制衰老基因的功能，就需要一種調(diào)整和修飾基因外觀從而讓特定基因發(fā)揮作用的機制，研究這種機制的科學就是表觀遺傳學（表觀基因組學）。當然，表觀基因組學更為嚴謹和學術的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調(diào)控基因表達并可穩(wěn)定遺傳下去的學科。

例如，DNA的后天性修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內(nèi)容。人們都知道，同卵雙胞胎由于有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人后出現(xiàn)性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現(xiàn)象長期困擾著遺傳學家。現(xiàn)在表觀遺傳已經(jīng)能解釋這種現(xiàn)象了。

一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導致遺傳物質(zhì)一致的孿生子出現(xiàn)個體差異的主要原因。

現(xiàn)在，長壽和衰老、人類多種重大疾病、干細胞研究、體細胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯(lián)系。西班牙、葡萄牙和中國研究人員合作的一項研究證明，人的衰老與表觀遺傳有很大的關系。西班牙巴塞羅那市貝爾維特戈生物醫(yī)學研究所癌癥表觀遺傳學與生物學項目主任馬尼爾·埃斯特爾等人比較了1名103歲老年男子和1名新生男嬰的DNA樣本，發(fā)現(xiàn)他們基因組上的甲基化修飾是不一樣的。

在人類基因組中的1600多萬個位置上，DNA都會通過甲基化的過程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。

總體而言，百歲老人DNA的甲基化區(qū)域比新生兒少50萬個，這提示百歲老人存在不適當?shù)幕蜣D(zhuǎn)錄模式。此后，埃斯特爾等人又對更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進行分析和觀察甲基化的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。為了進行更多的比較，研究小組又對中年人的DNA甲基化進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中年人的DNA甲基化水平介于高齡老人和新生兒之間。

研究人員認為，這些結(jié)果提出了一種解釋衰老的機理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時間推移而變化，在導致基因表達和細胞功能更廣泛的變化的同時，影響人的壽命。但是，表觀遺傳中的DNA甲基化是如何影響人的壽命的，還需要更多和更深入的研究來揭示。

與此同時，另一項研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動關系，這種互動關系可能影響人的壽命。英國倫敦大學國王學院的研究人員與威康信托基金會桑格研究所的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)一組衰老基因與表觀遺傳有關，也影響老年人的健康和壽命。

研究人員分析研究了172對32～80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進行表觀基因組掃描分析時，研究人員發(fā)現(xiàn)了490個與年齡有關的表觀遺傳變化，其中4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長壽等有關。

這表明，許多與年齡有關的表觀遺傳變化在一個人的整個生命過程中不斷發(fā)生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機理，從而根據(jù)這些機理開發(fā)未來抗衰老的藥物和療法。

更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長壽命。因此，表觀遺傳是解開人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。

清除體內(nèi)的氧化劑

隨著年齡增長和食物的消化供能，人體內(nèi)堆積的垃圾和污染物，如氧化劑越來越多，從而損壞細胞，促進衰老和死亡。那么，使用能減少氧化劑的技術或藥物是否能增壽呢？

美國南加利福尼亞大學的列奧納多·戴維斯老年醫(yī)學研究所教授凱文·戴維斯等人發(fā)現(xiàn)，隨著細胞老化，它們調(diào)動一種天然抗氧化劑——Lon蛋白酶的能力會大大下降，而Lon蛋白酶負責把損壞的蛋白質(zhì)分解并清除掉。這就意味著，如果能補充Lon蛋白酶，就有可能延長壽命。

在動物和人的細胞中有一種細胞器叫做線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過程中，氧氣會跑出來與其他元素結(jié)合，生成具有破壞性的氧化劑，如過氧化氫，后者能損害或殺死細胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質(zhì)，因而能保護線粒體，并維持線粒體再生。

Lon蛋白酶是由南加州大學的研究人員于2002年發(fā)現(xiàn)的。隨著年齡的增長，生物體內(nèi)的線粒體功能會隨機體老化而下降，而且，Lon蛋白酶的數(shù)量也會減少。正常情況下，當氧化劑攻擊細胞時，細胞會召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無力對抗氧化劑。

研究人員把人的肺細胞暴露在過氧化氫之中，觀察肺細胞應對氧化劑的反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕細胞能在5小時內(nèi)使細胞中的Lon蛋白酶數(shù)量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些實驗中，年輕細胞甚至能將Lon蛋白酶數(shù)量增加到7倍，這就大大增加了細胞抵御氧化劑從而防止衰老的能力。

但是，中年細胞要花一整天才能調(diào)動Lon蛋白酶，使其數(shù)量成倍增加，在此期間肺細胞則暴露于有害的氧化蛋白中。在老年細胞中，Lon蛋白酶只能調(diào)動起一半，而且在24小時內(nèi)并無Lon蛋白酶趕來增援。這也意味著，中年人和老年人的細胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老?；蛘哒f，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。

但是，是否可以通過生產(chǎn)Lon蛋白酶讓人服用來增強細胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因為，Lon蛋白酶到達細胞之前，就會被消化系統(tǒng)分解成氨基酸。但是，是否能用注射來避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認為，這是一種方向，還需要大量的研究來證實。不過，通過其他方法提高人體內(nèi)自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當然，這也需要研究來證明。

藥物的作用

很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。

早在2009年，美國得克薩斯大學健康科學中心、杰克遜實驗室和密歇根大學的研究人員就用2000只實驗鼠進行了延長老鼠壽命的藥物研究，這種藥物是一種免疫抑制劑——雷帕霉素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長酵母菌、線蟲、果蠅等無脊椎動物的壽命。

研究人員在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，從小鼠20個月（相當于人類的60歲）開始，將雷帕霉素作為食物補充劑喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長9%，雌性小鼠的平均壽命延長13%。研究人員認為，雷帕霉素延長小鼠壽命的機理可能與飲食限制法相似，即采取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長了壽命。

但是，杰克遜實驗室的主要研究人員大衛(wèi)·哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長壽命恐怕難以實現(xiàn)，因為在人年輕時就開始服用這種藥物，會讓人遭受長時間的副作用影響，藥物會抑制免疫系統(tǒng)，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕霉素的用藥量也是一個障礙。人服用雷帕霉素的劑量通常為每天2～5毫克，而給實驗鼠服用雷帕霉素以延長壽命的劑量高達每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。

既然服用雷帕霉素延長壽命不現(xiàn)實，研究人員的目光又轉(zhuǎn)移到延長端粒上面來，這就是用一種端粒酶來保護和延長端粒，從而延緩或不讓細胞死亡，以延長壽命。人的端粒酶主要由三部分組成，一是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一種假尿嘧啶合成酶?，F(xiàn)在，美國哈佛大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，給老鼠使用TERT能延長其壽命，而TERT也就可以當作一種藥物來使用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，TERT是一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在外形上與HIV病毒中的逆轉(zhuǎn)錄酶相似。研究人員用TERT對老鼠進行實驗。他們首先飼養(yǎng)了一些經(jīng)基因改造的老鼠，使這些老鼠因缺乏端粒酶造成端粒縮短而未老先衰，出現(xiàn)嗅覺衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病和癥狀，另外，它們的皮膚、大腦、內(nèi)臟和其他器官也迅速老化。

然后，哈佛大學的羅納德·德皮尼奧等人在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時釋放藥物，以重啟它們體內(nèi)休眠的端?；?，讓端粒增長。一個月后，老鼠產(chǎn)生了康復跡象，大腦長出新細胞。在兩個月內(nèi)，注射了TERT的老鼠體內(nèi)多處長出許多新的細胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復了生殖功能。這些實驗鼠最終活到正常鼠的壽命，但并不比普通老鼠壽命長。

在這個實驗中，實驗鼠較之人類，就像一個40歲的人，而基因工程小鼠未老先衰又像80多歲的老人，這項實驗逆轉(zhuǎn)衰老的結(jié)果就如同讓80多歲的老人返回到50歲。

不過，研究人員認為，要把TERT應用于人類也存在很多困難。因為，老鼠一生中都能通過端粒酶來制造端粒，但是人類到成年后便會自動關掉端粒酶的活性，從而防止細胞增長失控而產(chǎn)生癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，人的癌癥90%與端粒酶有關。因此，靠使用TERT這樣的藥物來延長壽命也會讓人類陷入另一種危險之中，容易患癌。所以，這類藥物如果不能準確把握分寸，也不是人類服藥來延長壽命的理想選擇。

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